discapacidad intelectual y genética del Síndrome de Down.
En la discapacidad intelectual los mecanismos cromosómicos más importantes aparte de la herencia poligenética, incluyen:
La herencia dominante de defectos de un único gen, la herencia recesiva de errores innatos del metabolismo, las aberraciones cromosómicas recesivas y las alteraciones genéticas tempranas del desarrollo (del embrión).
Los avances de la genética molecular y los perfeccionamientos de la tecnología citogenética han aumentado la precisión del diagnóstico de diversos síndromes asociados con el retraso mental. La trisomía del cromosoma 21 (síndrome de Down) es la más común y la mejor descrita. siendo la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita
Además, estas variaciones moleculares permiten a los genetistas buscar patrones similares en los padres y otros parientes, lo cual refuerza su capacidad de ofrecer consejo, a partir de la genética, en cuanto a las posibilidades de recurrencia.
La herencia dominante de defectos de un único gen, la herencia recesiva de errores innatos del metabolismo, las aberraciones cromosómicas recesivas y las alteraciones genéticas tempranas del desarrollo (del embrión).
Los avances de la genética molecular y los perfeccionamientos de la tecnología citogenética han aumentado la precisión del diagnóstico de diversos síndromes asociados con el retraso mental. La trisomía del cromosoma 21 (síndrome de Down) es la más común y la mejor descrita. siendo la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita
Además, estas variaciones moleculares permiten a los genetistas buscar patrones similares en los padres y otros parientes, lo cual refuerza su capacidad de ofrecer consejo, a partir de la genética, en cuanto a las posibilidades de recurrencia.
Genética.
Los avances actuales en el descifrado del genoma humano están desvelando algunos de los procesos bioquímicos subyacentes al retraso mental.
La historia de la investigación sobre el síndrome de Down se encuentra íntimamente entrelazada con la historia de la genética. Era imposible elaborar una hipótesis productiva y racional del síndrome de Down sin disponer de los datos biológicos.
A partir del análisis de varios casos de trisomía 21 con translocación se fue definiendo lo que se ha dado en llamar "región crítica" del síndrome de Down. Esta noción, mantenida durante varios años, está siendo criticada por cuanto rasgos fenotípicos característicos del síndrome de Down parecen no corresponder a esa región y estar relacionados con otros segmentos más proximales del cromosoma 21.
Neurobiología
Expresión del exceso de material genético.
- La presencia de una dosis extra de genoma provoca un desequilibrio en la regulación y coordinación de las funciones de los genes, y de la interacción de genes que intervienen en el desarrollo del cerebro: tanto en la neuromorfogénesis como en las cascadas neurogénicas, con las consiguientes alteraciones en los patrones funcionales de las neuronas y en sus procesos de señalización, elemento esencial de la transmisión interneuronal. Es ahí donde se basa la aparición de la discapacidad intelectual.
- Las alteraciones estructurales en el cerebro fetal del síndrome de Down son poco apreciables macroscópicamente. Pero existen sutiles cambios funcionales que van a limitar la respuesta explosiva del desarrollo que aparece normalmente en los primeros meses y años del desarrollo del niño.
- La potencialidad de respuesta a los estímulos está limitada, y ello repercute en la conformación de las prolongaciones, en la creación de redes interneuronales, en el establecimiento de sinapsis que permitan la rápida y eficaz comunicación y señalización interneuronal.
- Los pacientes con trisomía del cromosoma 21 tienen patología neuroquímica, incluyendo la pérdida importante de acetilcolina (núcleo basal) y de neuronas de somatostatina (córtex cerebral), así como la pérdida de vías serotoninérgicas y noradrenérgicas.
- Los pacientes con síndrome de Down muestran cambios neuropatológicos progresivos similares a los de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo lesiones neurofibrilares y placas neuríticas, que se observan en el 100% de los individuos con síndrome de Down que sobreviven más allá de los 30 años.
- El cromosoma 21 contiene el gen para la beta-amiloide, la proteína cerebral que se acumula en las placas neuríticas de los pacientes con síndrome de Down o la enfermedad de Alzheimer. El metabolismo de la glucosa cerebral puede disminuir con la edad.
- La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas. Una de las más conocidas e importantes es la Superóxido dismutasa (codificada por el gen SOD-1), que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno, en condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar peroxidación de lípidos y proteínas y dañar el ADN.
Genes implicados en la aparición de trastornos asociados al SD son:
- COL6A1: su expresión incrementada se relaciona con defectos cardíacos
- ETS2: su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticas.
- CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la síntesis de ADN
- Cystathione Beta Synthase (CBS): su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de reparación del ADN
- DYRK: en el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental
- CRYA1: su sobreexpresión puede originar cataratas
- GART: la expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADN
- IFNAR: es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.
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