2. SILENCIAR EL CROMOSOMA EXTRA EN EL SÍNDROME DE DOWN.

Todas las mujeres heredan un cromosoma (X) de la madre y un cromosoma (X) del padre, a diferencia del hombre que posee un cromosoma (X) y un cromosoma (Y), la dosis normal de proteínas sexuales producidas por los ribosomas a partir de la información proveniente del ADN para el ser humano es la de un solo cromosoma (X), las mujeres tienen dos (XX), hecho que supondría una sobredosis de producción de proteína y por ende un desequilibrio en las funciones celulares de ellas, pero esto no ocurre, debido a que durante el desarrollo embrionario su ADN se autorregula mediante la inactivación (silenciamiento) de uno de los dos cromosomas (X), así se asegura que la dosis genética es la correcta. Los genes XIST de ARN, son los encargados en la naturaleza de desactivar de manera aleatoria y permanente uno de estos cromosomas. Este gen solo se encuentra adherido a uno de los dos cromosomas (X) del ADN en las hembras y no tiene presencia en los machos, hecho que hizo a los investigadores presumir su función, hipótesis que fue corroborado en estudios posteriores.


En la revista nature Fue publicado el resultado de la investigación realizada por Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts (Estados Unidos) encabezados por la doctora Jeanne Lawrence y su colega Lisa Hall. El ingenioso mecanismo consiste en utilizar el sistema que ya emplea naturalmente el cuerpo humano para silenciar el cromosoma X completo, ellos pudieron demostró que se puede sacar provecho de la función que tiene el gen XIST y con ello bloquear el cromosoma sobrante, responsable de la trisomía 21.


Estos científicos realizaron unas pruebas in vitro mediante la manipulación genética de células madre pluripotenciales, extraídas de personas con síndrome de Down, a dichas células trisómicas se les fue insertado el gen XIST proveniente del cromosoma (X), en uno de los cromosoma 21, para comprobar si este gen puede realizar la misma función de bloqueo en otro cromosoma diferente al habitual, de dichas pruebas se obtuvieron resultados positivos , ya que se logró la restauración funcional de las células aneuploides intervenidas, las cuales dejaron de presentar muchas anomalías propias del síndrome, hecho que demuestra que el XIST también puede inactivar el cromosoma 21, como sucede en el caso del cromosoma X en las mujeres, el XIST es capaz de hacer callar al cromosoma sobrante y devolver el equilibrio en la expresión de las proteínas celulares.


Este estudio abre grandes esperanzas en la comprensión de la trisomía y da unas pautas muy importantes para las nuevas investigaciones y tratamientos, pero lógicamente no está ni cerca de ser una solución, porque el paso a seguir es un camino aún más lleno de obstáculos y preguntas complejas, como por ejemplo. ¿Cómo hacer para que el gen XIST se ubique en el locus (lugar específico del cromosoma) de cada célula del individuo?, han surgido ideas de posibles rutas para conseguirlo, pero es necesario el desarrollo de metodologías nuevas para el logro de dicho fin en un futuro.


Es posible insertar un virus transportador del gen XIST en el organismo del afectado que tenga la responsabilidad de implantar el Xist en uno de los cromosomas 21 de cada célula trisómica, pero esto no es tan fácil, es necesario asegurar la eficacia del método para que dicho gen se instale en el locus, produciendo el silenciamiento solo de aquel cromosoma que tiene una sobre- expresión y que en caso de no ser certero podrían generar problemas aún mayores que el mismo síndrome. 


La posibilidad de tener terapias para humanos está “en el futuro lejano”. Ya que el estudio fue realizado en células cultivadas en laboratorio, es fundamental comprobar su eficacia en tejidos y órganos completos, además es necesario saber si realmente bloquea toda la expresión del cromosoma extra. 

Terapia cromosómica.

“Durante la última década se han dado grandes avances en el esfuerzo para corregir enfermedades producidas por un solo gen”, afirma la directora del estudio, Jeanne Lawrence. “Sin embargo, la corrección de cientos de genes dentro de un cromosoma completo ha permanecido como algo imposible”, añade. “Nuestra esperanza es que para los individuos con síndrome de Down esta prueba de concepto abre nuevas posibilidades para estudiar ahora su trastorno, y hace que se pueda empezar a considerar la posibilidad de investigar sobre el concepto de la terapia cromosómica en el futuro”, indica.


No obstante, aclara que la posibilidad de tener terapias para humanos es una cuestión que está “en el futuro lejano” y que para la mayor parte de los problemas en adultos “no habrá posibilidad de revertir los trastornos”. Sobre el futuro más cercano, afirma que esta nueva capacidad para silenciar la trisomía en distintos tipos de célula puede acelerar el progreso para encontrar fármacos que reviertan patologías en células humanas cultivadas antes de empezar a probarlas en personas”, concluye.


Curiosamente, los investigadores de EEUU insertaron el gen XIST para silenciar el cromosoma en el lugar en el que está otro gen, el DYRK1A, que también desempeña un papel muy importante en el desarrollo de la enfermedad. La genetista Mara Dierssen y su equipo también han observado que el exceso de la proteína producida por ese gen provoca defectos neuronales en los adultos mayores con Alzhéimer, similares a los que provoca el síndrome de Down y ya están desarrollando un ensayo clínico para ver las posibilidades de tratar el alzhéimer en personas con esta dolencia junto a Rafael de la Torre del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas de Barcelona.

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