3. REPRIMIR LA ACTIVIDAD DE UN GEN EN EL SÍNDROME DE DOWN.

NOTA: NO SE AUTOMEDIQUE.

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Los daños celulares del síndrome de Down

La alteración del gen REST impide un crecimiento neuronal normal en esta patología

CRISTINA DE MARTOS

MADRID.- Científicos británicos han podido observar las consecuencias que tiene sobre el crecimiento celular portar tres copias del cromosoma 21, tal y como ocurre en el síndrome de Down. Este ADN extra altera la actividad de un gen clave en el desarrollo de las células desencadenando así buena parte de las alteraciones cerebrales observadas en las personas que padecen esta condición.

El estudio, publicado en la revista 'American Journal of Human Genetics', se llevó a cabo en ratones a los que se les había proporcionado un cromosoma 21 humano, de modo que tenían tres (lo normal son dos copias) y obtuvieron de ellos células madre embrionarias. Modelos previos de roedores con esta trisomía habían mostrado alteraciones en sus cerebros similares a las observadas en humanos.

Al examinar los genes de estas células, se percataron de que, en general, el ADN de los ratones portadores de la copia extra estaba alterado. Más concretamente, había ocho regiones cuya actividad estaba muy disminuida comparado con el genoma de ratones sanos. Una de esas zonas correspondía a un gen llamado REST, en el que los investigadores decidieron centrarse.

REST modula la expresión de otros genes determinantes en algunos importantes procesos neuronales como los canales iónicos, las proteínas de la sinapsis o los receptores de neurotransmisores. Su papel es esencial para que los pasos que ocurren en la diferenciación de las células nerviosas ocurran de manera ordenada. "Esta acción es necesaria para el paso de una célula madre embrionaria a una célula madre neuronal a una neurona madura", apuntan los autores.

Este gen regulador, en suma, es clave para que el desarrollo neurológico discurra con normalidad. La disminución de su actividad, de más del 40%, repercutía en la acción de otros genes y "podría malograr el desarrollo de todas las líneas celulares embrionarias", explican los autores, "aunque serán necesarias más investigaciones para determinar su contribución en todos los aspectos que definen el síndrome de Down".

Los roedores con trisomía sufrían déficits de memoria y aprendizaje, defectos motores (incluyendo hiperactividad y otras alteraciones del comportamiento) y disfunción del hipocampo.

Además, el equipo dirigido por científicos de la fundación Barts & The London, –del que formaron parte dos investigadores españoles- ha descubierto al culpable de esta alteración. Otro gen (DYRK1A), situado en el cromosoma 21, provoca que REST no funcione correctamente.

Cómo ocurren exactamente estos cambios es de momento una incógnita pero Dean Nizetic, coordinador del trabajo, se ha mostrado muy optimista. "Esperamos que futuros estudios proporcionen las claves para el diseño de nuevas terapias enfocadas a atajar el retraso en el desarrollo", ha declarado. Y ha ido un paso más allá: "Sospecho que esto no es importante sólo para el crecimiento de las células del cerebro sino también para su conservación a lo largo de la vida, su envejecimiento y respuesta al estrés", algo que podría ser de utilidad en el estudio de otras enfermedades con el Alzheimer.

Gen DYRK1A.

Mara Dierssen.

Centro de Investigación Genómica.

Barcelona.

Las investigaciones realizadas en los últimos años sobre el síndrome de Down han estado centradas en el gen DYRK1A. La sobrexpresión de este gen afecta a la transmisión de las neuronas. Este fallo en la transmisión podría estar en el origen de la deficiencia en la memoria visuo-espacial de las personas con síndrome de Down. Así lo ha explicado Garikoitz Azkona en su tesis doctoral Bases moleculares de neuropatología del síndrome de Down: Implicación de DYRK1A.

Garikoitz Azkona Mendoza, autor de la tesis. Las personas con síndrome de Down suelen tener grandes deficiencias de memoria; ésta es precisamente una de las características que más les diferencia del resto de las personas. Además de su escasa capacidad para retener la información que reciben oralmente, también tienen dificultades con la memoria visuo-espacial. Este último apartado apenas se había tratado hasta ahora, y Garikoitz Azkona se ha decidido a estudiarlo en profundidad. Sus investigaciones le han llevado a toparse con el gen DYRK1A.

En primer lugar, Azkona ha evaluado la memoria visuo-espacial de las personas con síndrome de Down, así como su evolución a medida que envejecen, a través de una prueba llamada tapping test. El test consiste en que el investigador toca una serie de cubos en un orden determinado (los cuales son del mismo color pero están situados en diferentes lugares), y el investigado debe recordar dicho orden. Tal y como esperaba, ha comprobado que a corto plazo las personas con síndrome de Down tienen una memoria visuo-espacial más escasa; también ha concluido que se retrasan más en la realización de las pruebas y que las estrategias cognitivas que utilizan no son tan eficaces como las comunes

Se cree que la raíz de este problema está en la parte central del cerebro; más concretamente, en la transmisión entre el hipocampo y un punto específico del encéfalo. Al parecer, en las personas con síndrome de Down las neuronas que deberían garantizar esa transmisión sufren alteraciones, además de deteriorarse con la edad. Se cree que el gen DYRK1A puede ser el responsable, y Azkona se ha basado en esta hipótesis para realizar su trabajo.

La clave, la comunicación entre las neuronas:

Existen indicios de que la sobrexpresión del gen DYRK1A puede alterar la transcripción del DNA (el proceso que sintetiza proteínas partiendo del DNA). Azkona confirmó dichos indicios utilizando en un experimento un ratón transgénico que padecía la sobrexpresión. Ésta afectaría directamente a las neuronas y provocaría daños propios del síndrome de Down en la memoria y el proceso de aprendizaje.

Por lo tanto, en opinión de Azkona, normalizar la dosis del gen DYRK1A puede resultar una de las estrategias terapéuticas más prometedoras en el estudio del síndrome de Down. Así mismo, en su investigación ha destacado la eficacia del tapping test, prueba que utilizó al comienzo del proceso. Según Azkona, le ha servido para determinar las características de los cambios que ocurren en la memoria visuo-espacial de personas que tienen el síndrome y de su evolución a medida que envejecen. En su opinión, también puede servir para detectar los cambios neurodegenerativos tempranos y los posibles efectos de la terapia.

El gen DYR funciones K1A: naturaleza y función.

Sobre la base de los datos obtenidos en estudios experimentales durante los últimos años, se puede proponer que el gen DYRK1A podría desempeñar un papel importante en la patogenia del síndrome de Down, tanto durante la gestación como en la vida adulta, debido a su participación en diversos aspectos estructurales y funcionales del sistema nervioso central (SNC). El gen DYRK1A (Dual specifity Yak1- Related Kinase) es un gen de copia única que se localiza entre las regiones 21q22.13 y 21q22.2 del cromosoma humano 21 (HSA21) enmarcado dentro de la llamada región crítica “síndrome de Down” (DSCR) (Hattori et al. 2000). Es homólogo al gen minibrain (mnb) de Drosophila (Tejedor et al., 1995). Clonado en 1996 por diversos grupos de investigación (Guimera et al. 1996; Shindoh et al. 1996; Song et al. 1996), DYRK1A se extiende a lo largo de 150 kilobases y está constituido por al menos 14 exones (cada exón codifica una porción especifica de la proteína completa), 11 de los cuales son codificantes (Wang et al. 1998; Guimera et al. 1999). Da lugar a 2 isoformas (proteínas diferentes, a partir de genes diferentes pero relacionados entre sí) proteicas de 763 y 754 aminoácidos, ésta última como resultado del procesamiento alternativo del exón 6 (Kentrup et al. 1996; Guimera et al. 1999).

DYRK1A codifica para una enzima llamada serin/treonin quinasa de actividad dual de 90 kiloDaltons (Kentrup et al. 1996), que fosforila (adiciona un grupo fosfato) sustratos exógenos en residuos serina/treonina (catalizador), pero para ello tiene que autofosforilarse en residuos tirosina (Becker y Joost 1999; Kentrup et al. 1996; Wiechmann et al. 2003; Lochhead et al. 2005). El dominio catalítico está constituido por 11 subdominios (I-XI) que incluyen un motivo de cuatro leucinas que podría formar una estructura de cremallera de leucinas, generalmente implicada en interacciones proteína-proteína o proteína-DNA. Junto al dominio catalítico existe una secuencia altamente conservada en todas las quinasas de la familia DYRK particularmente rica en residuos acídicos (DH box) que junto al dominio catalítico podría ser responsable de la estructura terciaria de la proteína (Becker y Joost 1999; Himpel et al. 2001). En la región carboxi-terminal del dominio catalítico se localiza un dominio PEST rico en serinas y treoninas, posiblemente implicado en la degradación de las proteínas. Las secuencias del dominio catalítico y DH-box se encuentran altamente conservadas en los genes ortólogos de DYRK1A de diferentes especies invertebradas (Mnb en D. melanogaster; Yak1p, en S. cerevisiae; Pomp1 en S. pombe, mbk-1 en C. elegans). Esto significa que esta quinasa realiza una función muy importante que se conserva a lo largo de la evolución evolutivamente conservada en la regulación celular.

DYRK1A presenta a su vez dos señales de localización nuclear (SLN), una en el extremo amino terminal (Becker et al. 1998) y otra entre los dominios catalíticos X-XI (Alvarez et al. 2003) rica en histidinas responsables de su localización subcelular a nivel del núcleo. Esto significa que DYRK1A actúa también a nivel del núcleo celular. La localización nuclear de DYRK1A ha sido demostrada por varios grupos de investigación (Hammerle et al. 2003; Marti et al. 2003; Alvarez et al. 2003), como lo ha sido su capacidad de participar en la regulación de la actividad de diferentes factores de transcripción como STAT3, Gli-1, FORKHEAD, eIF2Be, CREB, 14-3-3, NFAT a través de su fosforilación (Matsuo et al. 2001; Yang et al. 2001; Kim et al. 2004; Woods et al. 2001a; 2001b;Mao et al. 2002; Arron et al. 2006).

El patrón de localización subcelular de DYRK1A con la posibilidad de trasladarse al núcleo y la variedad de sustratos tanto citoplasmáticos como nucleares sobre los que opera esta quinasa, sugieren la participación de DYRK1A en una gran variedad de funciones fisiológicas y, por tanto, posiblemente en diferentes procesos patológicos.

Antes de iniciar el recorrido por los diferentes hallazgos relativos a DYRK1A es necesario considerar para su correcta interpretación los siguientes hechos:

• La mayor parte de los sustratos de fosforilación se han identificado in vitro y para muchos de ellos aún no hay constancia in vivo.
• DYRK1A participa en el neurodesarrollo, por lo que los efectos de su desregulación en el adulto pueden ser consecuencia de alteraciones del neurodesarrollo no compensadas.
• Su localización subcelular puede variar posiblemente con consecuencias funcionales lo que dota de una gran flexibilidad funcional a este gen.

 La razón de que el gen DYRK1A haya sido implicado en la patogenia del síndrome de Down se basa en que:

• Se encuentra localizado en la región crítica del síndrome de Down.
• Tiene un característico patrón de expresión en tejidos fetales y adultos (Guimera et al. 1996; 1999; Shindoh et al. 1996; Song et al. 1996).
• Es sobreexpresado tanto en el cerebro de la persona con síndrome de Down como del ratón Ts65Dn (Guimera et al. 1999). Además, datos experimentales que se exponen más adelante han sugerido que es un gen dosis sensible, es decir, que la variación en las copias de gen va acompañada de variación correlativa en sus productos de expresión (RNA, proteína), por lo que su sobrexpresión podría conducir a un importante desajuste de diversos procesos celulares.

Patrón de expresión de DYRK1A en el sistema nervioso central.

En el ratón se ha detectado un patrón específico de expresión de Dyrk1A en diversas regiones del cerebro mediante hibridación in situ. En estadios embrionarios, Dyrk1A se expresa de forma ubicua, aunque con mayor intensidad en retina, bulbo olfatorio y médula espinal, mientras que en el cerebro adulto aparece en corteza cerebral, en el cerebelo, en neuronas piramidales del hipocampo y en diversos núcleos hipotalámicos (Song et al. 1996; Guimera et al. 1996; Rahmani et al. 1998), estructuras que se encuentran afectadas en mayor o menor grado en el síndrome de Down. De manera similar, la expresión proteica de Dyrk1A en ratón se localiza principalmente en el bulbo olfatorio, núcleos motores profundos y cerebelo (Marti et al. 2003). El estudio de expresión de la proteína revela una elevada expresión durante los estadíos embrionarios que disminuye gradualmente en etapas postnatales (Okui et al. 1999), indicando una regulación diferencial entre la transcripción del RNAm y el recambio proteico. Este patrón de expresión tan intenso durante el desarrollo, sugiere un papel relevante en la neurogénesis y en la diferenciación neuronal.

En el cerebro humano adulto, DYRK1A se expresa en regiones afectadas en el síndrome de Down como son las capas superficiales de la neocorteza, en el hipocampo principalmente en CA1, en el núcleo caudado y en el tálamo. El patrón de expresión de DYRK1A en cerebro humano es ligeramente diferente al detectado en cerebro de ratón adulto y no sólo varía entre las diversas regiones del cerebro sino también entre diferentes tipos neuronales dentro de una misma estructura cerebral. A modo de ejemplo, en el cerebelo humano no se observa marcaje frente a esta proteína (Wegiel et al. 2004), mientras que en ratón existe una expresión intensa en la corteza cerebelosa (Marti et al. 2003). Este patrón temporal de expresión más intenso y generalizado durante el desarrollo y más específico y restringido en el adulto sugiere funciones diferenciales para este gen a lo largo de la vida del organismo. Ello tiene claras implicaciones en la interpretación de las alteraciones observadas en el adulto que pueden ser específicas o derivadas de la alteración pre- o postnatal.

Papel de DYRK1A en el neurodesarrollo.

Además de su elevada expresión durante el periodo embrionario, otros datos experimentales sugieren la implicación de Dyrk1A en el desarrollo del SNC. Los resultados son muy significativos, tanto si se provoca una pérdida de función del gen como si aumenta la función. En el primer caso, tanto la mosca Drosophilamutante con pérdida de función de mnb (Tejedor et al. 1995) como el ratón con haploinsuficiencia de Dyrk1A (una sola copia del gen: Dyrk1A+/-) (Fotaki et al. 2002) presentan una reducción del tamaño cerebral, con mayor afectación de ciertas áreas. En el segundo caso en cambio, modelos murinos que sobreexpresan Dyrk1A se han detectado cambios de tamaño cerebral si bien éstos son dispares. Así, el ratón con trisomía parcial que contiene tres copias del gen (Ts65Dn) presenta una reducción, mientras que el ratón YAC527Fe muestra un incremento comparado con sus respectivos controles. Estos cambios en el volumen cerebral parecen ser debidos a cambios en el número de células generadas durante el proceso proliferativo del desarrollo postembrionario, involucrando a DYRK1A en la neurogénesis. De hecho, Dyrk1A se expresa transitoriamente en células neurales progenitoras durante la transición desde las divisiones proliferantes hacia las neurogénicas (Hammerle et al. 2002).

Por otro lado, existe una onda de expresión de la proteína Dyrk1A durante la embriogénesis tardía, concretamente en poblaciones neuronales que inician la diferenciación (Hammerle et al. 2003). En ese momento se produce un incremento de su expresión a nivel nuclear que posteriormente se desplaza al cono de crecimiento dendrítico donde se co-localiza con dinamina, una molécula implicada en el reciclaje de vesículas sinápticas y en la internalización del receptor, para la que se ha descrito una participación en el crecimiento neurítico tanto en Drosophila (Kim y Wu 1987) como en vertebrados. Estos efectos sobre proliferación, que pueden derivar en cambios sustanciales en el tamaño del cerebro, podrían estar directamente relacionados con la reducción del tamaño del cerebro de las personas con síndrome de Down que se ha sugerido que podría ser consecuencia de una hipocelularidad (Becker et al. 1991; Coyle et al. 1986).

Recientemente, se ha involucrado a DYRK1A en las señales de transducción dependientes de Ras necesarias para la promoción y mantenimiento de la diferenciación neuronal (Kelly y Rahmani 2005). Por ello, la sobreexpresión de DYRK1A podría interferir la diferenciación dendrítica, provocando cambios importantes durante el desarrollo, perdurables en la etapa adulta con un marcado impacto sobre la conectividad, que dificultaría el procesamiento correcto de la información y contribuiría de este modo a la patología dendrítica presente en el síndrome de Down.

Papel de DYRK1A en procesos cognitivos.

Los cambios acontecidos durante el desarrollo determinarán el funcionamiento del SNC durante la etapa adulta y por tanto, los efectos derivados de la disregulación de Dyrk1A (por exceso o por defecto) durante etapas embrionarias y fetales condicionarán la eficiencia de los sistemas neurales a largo plazo en la edad adulta. Sin embargo, también se observa expresión de DYRK1A en el adulto en regiones cerebrales implicadas en funciones cognitivas, por lo que no se puede descartar la implicación de esta proteína en aspectos funcionales específicos y propios durante la etapa adulta, y no solamente los derivados de las alteraciones del neurodesarrollo.

El estudio comparativo de expresión de DYRK1A en seres humanos utilizando tejidos procedentes de niños y adultos (Wegiel et al. 2004), indicó que la maduración del cerebro humano aparece asociado a un incremento en el número de neuronas DYRK1A positivas y a la acumulación de esta proteína en el soma neuronal, dendritas y sinapsis (Wegiel et al. 2004). Añadiendo a su localización en la sinapsis el hecho de que Dyrk1A fosforila dinamina (Chen-Hwang et al. 2002), no se puede descartar su posible papel en el ensamblaje del aparato endocítico, implicando esta proteína en la regulación de la transmisión sináptica y los cambios en su eficacia subyacentes a los procesos de memoria y aprendizaje. Así mismo, Dyrk1A es capaz de fosforilar factores de transcripción asociados a procesos cognitivos como CREB (Yang et al. 2001) o NFAT (Arron et al. 2006). Finalmente, el hecho de que los diversos modelos murinos con cambio de dosis de Dyrk1A presenten alteraciones cognitivas relevantes y que en humanos, DYRK1A se sobreexprese en algunas estructuras que se encuentran afectadas en el síndrome de Down y están asociadas al retraso mental, como la neocorteza y el hipocampo, refuerzan la hipótesis de la participación de Dyrk1A en la regulación de los procesos cognitivos.

Papel de DYRK1A en la función motora.

La expresión de Dyrk1A en ratón en áreas relacionadas con el control motor como el cerebelo, la médula espinal y núcleos motores relacionados (Marti et al. 2003) apuntan a una posible implicación de este gen en estas funciones. Tanto el ratón Ts65Dn como los modelos murinos de sobreexpresión de Dyrk1A (TgDyrk1A y YAC527Fe) muestran hiperactividad, alteraciones motoras moderadas y retraso en el desarrollo neuromotor (Altafaj et al. 2001; Costa et al. 1999; Hyde et al. 2001; Branchi et al. 2004), mientras que el modelo murino con haploinsuficiencia de Dyrk1A (Dyrk1A+/-) muestra hipoactividad (Fotaki et al. 2002). De manera similar, en Drosophila mutante con reducción de dosis de mnb se han detectado alteraciones en actividad locomotora (Tejedor et al. 1995). Estas observaciones involucran a DYRK1A en un posible desarrollo aberrante del cerebro con consecuencias en la adquisición de las habilidades motoras, pero posiblemente también en la propia funcionalidad de los sistemas motores en el adulto. Por tanto no se puede descartar que su sobreexpresión en el síndrome de Down tuviera consecuencias en la disfunción motora presente en estas personas.

Papel de DYRK1A en procesos neurodegenerativos.

En la actualidad, no está bien establecido el papel de DYRK1A en la neurodegeneración, pero existen indicios que sugieren su participación en este proceso. Por un lado, DYRK1A mantiene su expresión en el cerebro de personas mayores de 60 años, aunque se observa una disminución de al menos un 15% de las neuronas Dyrk1A positivas en CA1 y corteza cerebral (Wegiel et al. 2004). Además se ha detectado una intensa expresión de la proteína en los cuerpos amiláceos de origen intracelular que se consideran como una respuesta neuronal frente al daño en el envejecimiento y procesos de neurodegeneración (Mrak et al. 1997; Singhrao et al. 1993). Con la edad se observa a su vez un incremento generalizado en el número de astrocitos marcados frente a DYRK1A (Wegiel et al. 2004), lo que no permite descartar la posible implicación de DYRK1A en la astrogliosis observada en el síndrome de Down.

Por otro lado, ensayos in vitro han demostrado que DYRK1A es capaz de fosforilar la proteína asociada a microtúbulos Tau en Thr212, un residuo fosforilado en Tau fetal e hiperfosforilado en la enfermedad de alzheimer y otras “taupatías”, que permite su reconocimiento y fosforilación por la quinasa GSK3 (Woods et al. 2001a). La posibilidad de que DYRK1A pueda actuar sobre Tau in vivo implicaría que su sobreexpresión podría facilitar la hiperfosforilación de Tau causante de la formación de los ovillos neurofibrilares característicos de la enfermedad de Alzheimer y presentes en el síndrome de Down. Por otro lado, al igual que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, el ratón Ts65Dn que contiene triplicado el gen Dyrk1A, presenta alteraciones en aprendizaje y memoria asociadas a la degeneración colinérgica. Estos datos sugieren que la sobreexpresión de DYRK1A en los pacientes con síndrome de Down podría estar interviniendo en el envejecimiento prematuro y la instauración temprana de patología similar a la enfermedad de Alzheimer, por lo que resulta necesario e interesante realizar nuevas aproximaciones que esclarezcan esta hipótesis.

Consecuencias de la manipulación in vivo del gen DYRK1A.

a) Por pérdida de función.

La anulación completa del gen Dyrk1A resulta letal para el ratón (Fotaki et al. 2002), pero la inactivación de sólo un alelo (ratón heterocigoto Dyrk1A+/-) permite la supervivencia del ratón aunque su viabilidad perinatal está comprometida en cierta medida, y presenta un retraso general del desarrollo. El cerebro del ratón Dyrk1A+/- es significativamente más pequeño que el de sus hermanos de camada control, existiendo una reducción desproporcionada en bulbo olfatorio, mesencéfalo y metencéfalo ventral, si bien la citoarquitectura está conservada en la mayor parte de las regiones cerebrales (Fotaki et al. 2002). Las alteraciones afectan también al tamaño del neuropilo y al aparato dendrítico, como se deduce de las alteraciones observadas en el fenotipo de las células piramidales de la corteza cerebral de estos ratones. Los ratones con reducción de función de Dyrk1A muestran un menor tamaño del árbol dendrítico con disminución muy significativa en el número de sus espinas (Benavides-Piccione et al. 2005), lo que indica que es necesaria la dosis suficiente de Dyrk1A para la correcta maduración neuronal, y que reducciones no muy importantes no pueden ser compensadas.

b) Por exceso: ratones transgénicos (TgDyrk1A).

En muchos casos, pequeños incrementos de dosis de genes únicos prácticamente no producen fenotipo. Sin embargo, los ratones TgDyrk1A presentan un retraso significativo en el desarrollo neuromotor, alteraciones del aprendizaje y un patrón locomotor hiperactivo en el adulto (Altafaj et al. 2001). Ello estaría en concordancia con el patrón de expresión del gen, que es ubicuo durante el neurodesarrollo, y en el adulto se concentra en regiones motoras, olfatorias y en algunas estructuras cerebrales relacionadas con procesos de memoria y aprendizaje. En tareas de aprendizaje, los ratones TgDyrk1A muestran alteraciones en el aprendizaje visuoespacial y en la flexibilidad cognitiva, lo que sugiere que hay alteraciones subyacentes en hipocampo y en corteza cerebral. Si bien más leves, cualitativamente estas alteraciones muestran una similitud clara con las observadas en el modelo Ts65Dn (un modelo de trisomía parcial del cromosoma 16 murino). Y si bien es evidente que Dyrk1A no es el único gen implicado en el defecto de memoria, estos hallazgos apuntan a que podría ser uno de los genes candidatos importantes.

En la corteza cerebral, la sobreexpresión de Dyrk1 A provoca alteraciones en la formación de neuritas, caracterizadas por un retraso en la elongación del axón y una alteración en el número y tamaño de estructuras proliferantes, sugiriendo la implicación de la sobreexpresión de este gen en las alteraciones del aparato dendrítico que se observan en el síndrome de Down.

El enriquecimiento ambiental en el modelo transgénico de sobreexpresión de Dyrk1 A no produjo efectos beneficiosos a nivel conductual en ratones macho, posiblemente debido a un aumento del estrés. A pesar de esta falta de efecto a nivel conductual, el enriquecimiento produjo cambios en la actividad cerebral como revelaron los experimentos de imagen in vivo (micro-PET). En hembras, el tratamiento ambiental fue eficaz en el grupo control pero no en las ratonas transgénicas, sugiriendo una alteración de la neuroplasticidad en nuestro modelo. Este patrón de respuesta es similar al descrito en el ratón Ts65Dn.

Por otro lado, ratones transgénicos de una librería in vivo de YACs (ver arriba) que contiene Dyrk1A (YAC152F7) también muestra alteraciones en aprendizaje e hiperactividad, si bien en este caso la sobreexpresión de Dyrk1A, junto con una triada de genes de la región crítica de SD da lugar a un incremento en el tamaño neuronal. Por otra parte, la sobrexpresión de DYRK1A se asocia en este modelo con un incremento en la fosforilación de una proteína de ciclo celular, ciclina B1 (Branchi et al. 2004). Finalmente, recientemente se ha generado un ratón transgénico con un BAC que contiene una única copia de Dyrk1A simulando así la dosis de este gen presente en síndrome de Down. Estos ratones nuevamente presentan alteraciones en la plasticidad sináptica asociadas a cambios en memoria visuo-espacial.

Conclusión.

El gen Dyrk1A, a través de la proteína que codifica, parece desempeñar una función relevante durante el desarrollo neuronal, tanto en procesos de proliferación como de diferenciación, con consecuencias posiblemente sobre procesos cognitivos y conductuales, pero también en procesos neurodegenerativos. La hipótesis del efecto de dosis génica en el síndrome de Down se basa en que el desequilibrio de dosis de genes específicos conduciría a niveles elevados de proteínas concretas con consecuencias fenotípicas. Dyrk1A es uno de esos genes dosis-sensibles que de acuerdo con su patrón de expresión y con los sustratos de fosforilación identificados, podría participar en las alteraciones motoras y cognitivas y en el proceso neuropatológico tipo enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down a través de la afectación de la neuritogénesis y la neuroplasticidad.

Quedan por identificar las rutas bioquímicas específicas implicadas en los efectos de Dyrk1A, y es necesario ser cautos ante las posibles implicaciones futuras de estos hallazgos, pese a la clara relación encontrada entre el exceso de copias de este gen y las disfunciones que ocasiona. Sin duda, entre los genes importantes para explicar el retraso mental del síndrome de Down habrá otros genes clave. La identificación de estos genes representa tan sólo un primer paso en el desarrollo de tratamientos que puedan ser eficaces.

La región crítica del cromosoma 21 ya no es tan crítica.

LA TRISOMÍA DE LA ‘REGIÓN CRÍTICA’ DEL SÍNDROME DE DOWN ES NECESARIA PERO NO SUFICIENTE PARA LA EXPRESIÓN DEL FENOTIPO EN PERSONAS CON SÍNDROME DE DOWN.

Olson L.E., Roper R.J., Sengstaken C.L., Peterson E.A., Aquino V, Galdzicki Z, Siarey R, Pletnikov M, Moran T.H., Reeves R.H.
Human Molecular Genetics 16: 774-782, 2007.

RESUMEN.

Todos conocemos ya muy bien que el síndrome de Down o trisomía 21 se debe a que las células tienen tres cromosomas 21 en lugar de dos. Sabemos también que para que aparezcan los síntomas y signos propios del síndrome de Down no es imprescindible que estén los tres cromosomas 21 completos. En ocasiones la persona con síndrome de Down tiene dos cromosomas 21 y sólo segmento de un tercero: es lo que se llama trisomía parcial. Puesto que en los cromosomas se alinean los genes de manera longitudinal, de extremo a extremo, en una trisomía parcial habrá una zona de cromosoma 21 cuyos genes se encuentren duplicados (zona clara) y otra en la que se encuentren triplicados (zona oscura).

Hay algunos casos de trisomía parcial en la que el fenotipo es típico de síndrome de Down, mientras que en otros el fenotipo es poco representativo. Deducimos de ellos que en el primer caso, los genes triplicados (aunque no sean todos los del cromosoma 21) contribuyen mucho a generar los rasgos propios del síndrome de Down; mientras que en el segundo caso, los genes triplicados contribuyen poco, como si su implicación en la producción del fenotipo del SD fuera de rango menor.

A base de analizar varios casos de trisomía parcial 21 y de investigar la relación que había entre los segmentos triplicados en cada caso y su fenotipo, se llegó a la conclusión de que había una “región crítica” en el cromosoma 21, de forma que bastaba que ella estuviera triplemente representada para que ya apareciera la sintomatología más típica: por ejemplo, la triada formada por la cardiopatía congénita, la discapacidad intelectual, y los signos faciales característicos. Por eso, se ha llamado a esa región la “región crítica síndrome de Down” (DSCR: Down Syndrome Critical Region”). Durante años, la existencia de esta región ha sido ampliamente aceptada; contiene 33 genes y se encuentran dentro de la mitad inferior del cromosoma 21. Su importancia estriba, entre otras cosas, en que ha centrado el interés de los investigadores para estudiar de manera preferente la influencia de los genes presentes en esa región.

Pero en los últimos años se ha empezado a dudar sobre la validez de este concepto. Ofrecemos a continuación un resumen de las razones por las que la DSCR está siendo cuestionada. Estas razones están basadas en experimentos realizados a partir de la realidad biológica del ratón Ts65Dn, que es un modelo muy útil de síndrome de Down.

El fenotipo facial y craneal.

El ratón Ts65Dn es un ratón que tiene una trisomía parcial de su cromosoma 16. El cromosoma 16 del ratón tiene más de 100 genes idénticos a los que existen en el cromosoma 21 humano, entre ellos todos los que pertenecen a la DSCR, y el ratón Ts65Dn tiene dos cromosomas 16 completos y un segmento del tercero en el que se encuentran todos esos genes. Por tanto, el ratón Ts65Dn tiene 3 copias de más de 100 genes propios del cromosoma 21 humano, entre ellos todos los de la DSCR.

Un grupo de investigadores liderado por el Dr. Roger Reeves, de Baltimore (USA), estudió en el año 2004 con enorme precisión el esqueleto craneofacial y el cráneo de este ratón, y comprobó que presentaba varias anomalías como son una cara más chata, una menor longitud del cráneo de delante a atrás (braquicefalia), y una mandíbula más corta. Es decir, el ratón Ts65Dn muestra un fenotipo craneofacial que posee los mismos estigmas que la mayoría de las personas con síndrome de Down, confirmando así el valor del modelo.

El mismo grupo manipuló el cromosoma 16 de este ratón, y consiguió elaborar otro tipo de ratones que poseían otra trisomía parcial; en ella sólo estaba triplemente representada la región DSCR (ratones DSCR), a los que llamaron Ts1Rhr (ver la figura). Si los genes de esa región fueran esenciales para que aparecieran los rasgos más representativos del síndrome de Down, y dado que las anomalías faciales son algo tan característico, esos ratones DSCR deberían mostrar las anomalías craneofaciales típicas del modelo. Pero no fue así: no mostraron ninguna de dichas anomalías.

La primera barra representa un cromosoma 21 humano, y dentro de él se encuentra la región crítica (DSCR). La segunda barra representa el tercer cromosoma 16 del ratón con trisomía parcial (Ts65Dn), en el que también está la región DSCR. La cuarta barra representa el tercer cromosoma 16 del ratón con trisomía parcial (Ms1Rhr) en el que sólo está la región DSCR. Y la sexta barra representa el tercer cromosoma 16 del ratón con trisomía parcial en el que está todo el cromosoma excepto la región DSCR (Ms1Rhr/Ts65Dn). (Figura incluida en el trabajo de Reeves y Garner, 2007)

Dieron un paso más: construir un ratón en cuyo tercer cromosoma 16 estuvieran todas las regiones “excepto” la DSCR. Es decir, había triple representación de los genes del cromosoma 16 idénticos a los del 21 humano excepto los de la región DSCR; los llamaron Ts1RhR/Ts65Dn (ver la figura). Según la hipótesis, al carecer de la triple región DSCR no deberían mostrar las anomalías craneofaciales. Sin embargo, los ratones las mostraron igual que los ratones Ts65Dn. De todo ello se concluye que las anomalías craneofaciales no dependen de genes que se encuentren triplemente representados en la región DSCR; es decir, la región llamada “crítica” no es tan crítica para definir el síndrome de Down, y son también muy importantes otros genes que no se encuentran en esa región.

El fenotipo de conducta dependiente de hipocampo.

En el año 2007, este mismo grupo del Dr. Roger Reeves ha ofrecido más argumentos para poner en tela de juicio la definición de la región “crítica”, y esta vez se ha basado en experimentos relacionados con la propia discapacidad intelectual del SD. Sabemos que el ratón Ts65Dn muestra dificultad para aprender tareas que exigen la acción del hipocampo, un núcleo del cerebro que, entre otras funciones, controla la integración visoespacial. Eso se investiga en el llamado laberinto acuático de Morris. El experimento consiste en introducir un ratón dentro de un tanque de agua para que nade y se le enseña a subirse a una plataforma que no ve, guiándose por señales visuales que están colocadas en la habitación. Es una tarea de integración visoespacial que depende de la función del hipocampo. Los ratones Ts65Dn tienen dificultades para aprender y recordar cómo subirse a la plataforma en este laberinto de agua.

Pues bien, los ratones que en su tercer cromosoma 16 sólo tenían el segmento correspondiente a la región crítica no mostraron ninguna alteración en el aprendizaje, lo que quiere decir que la trisomía restringida sólo a la DSCR no es suficiente para producir el trastorno de aprendizaje que se ve en el ratón Ts65Dn y en el síndrome de Down, lo que es contrario a lo previsto según la hipótesis de la DSCR. Más aún, cuando al ratón trisómico se le mantenían las 3 copias de todos los genes a excepción de los que hay en la DSCR que se quedaban con sólo dos copias, el ratón mostraba un aprendizaje normal. Es decir, si al ratón Ts65Dn que aprende mal se le quita todo su tercer cromosoma parcial menos la región DSCR y entonces aprende bien, y si a ese tercer cromosoma parcial se le quita sólo la región DSCR y también aprende bien, quiere decir que algo ocurre cuando el tercer cromosoma parcial está completo: es decir, que cuando está completo y hay una triple representación de los genes de ese cromosoma parcial existe entre ellos una interacción especial que hace que el función del hipocampo esté alterada y perturbe el aprendizaje. La región DSCR es, pues, necesaria pero no suficiente para producir las alteraciones del aprendizaje.

COMENTARIO.

Es posible que para quienes no estén familiarizados con cromosomas y genes, todos estos resultados les puedan parecer un tanto complicados de entender. El mensaje primario que estos estudios nos ofrecen es la comprobación de que cada vez se va precisando mejor el papel de las diversas regiones del cromosoma 21 a la hora de vincular una determinada región o un determinado gen con una de las alteraciones que vemos en el síndrome de Down. La idea que vamos obteniendo es que los fenotipos no son consecuencia de la triple presencia de un único gen sino del juego que hay entre todos ellos. Es cierto que la sobreexpresión de un gen puede tener un papel prioritario en la aparición de una alteración concreta, pero siempre se verá modulada por la acción excesiva de otros genes del cromosoma 21. Es el juego de todos ellos, individual en cada persona con síndrome de Down, el que hace que esa persona sea única y diferenciada de todas las demás.

El segundo mensaje es la satisfacción que reporta contemplar a los científicos profundizando de forma imparable y sutil en sus estudios para desentrañar mecanismos complejos. Ponen en juego técnicas sofisticadas, modelos muy elaborados: penetran en terrenos desconocidos. Eso nos da confianza en que nos vamos acercando a conocer más a fondo problemas que en un futuro más o menos próximo podrán ser resueltos.

Gen DYRK1A y epigalocatequina galato (extracto de té verde).

Estudio sobre los efectos de la epigalocatequina galato (EGCG) en el estado cognitivo de las personas con síndrome de Down.

El EGCG es un inhibidor del gen DYRK1A involucrado en la morfogénesis cerebral y la plasticidad sináptica. Este gen está sobre-expresado en personas con SD. Su modulación podría ser una herramienta terapéutica para revertir los déficits cognitivos. El EGCG es un compuesto presente en el té verde. Además de las propiedades antioxidantes, el EGCG podría normalizar la sobre-expresión del gen Dyrk1A.

El objetivo de este estudio es comprobar si la normalización de este gen tiene efectos beneficiosos sobre la capacidad de aprendizaje y memoria en personas con SD.

UN ENSAYO CLÍNICO ABRE NUEVAS VÍAS PARA LA TERAPIA FARMACOLÓGICA EN SÍNDROME DE DOWN.

Un equipo de científicos liderados por los doctores Rafael de la Torre, director del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y profesor titular del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la UPF, y Mara Dierssen del Centro de Regulación Genómica (CRG) demuestra que un compuesto presente en el té verde, la epigalocatequina galato, junto con un protocolo de estimulación cognitiva, puede mejorar algunas de las capacidades intelectuales en las personas con síndrome de Down y puede modificar la excitabilidad y la conectividad funcional de su cerebro.

Los científicos presentan los resultados de su investigación en un artículo que acaba de publicar la revista The Lancet Neurology. El hallazgo es fruto de un largo proceso de investigación básica, farmacológica y clínica que pone de manifiesto la importancia de la colaboración y la multidisciplinariedad en la investigación y el compromiso de los centros de llevar a cabo una investigación realmente traslacional. Un éxito científico y social que supone un gran logro tanto para el colectivo de personas con síndrome de Down y sus familiares como para el sistema de investigación catalán que demuestra la calidad y el liderazgo de sus centros.

"Es la primera vez que un tratamiento demuestra alguna eficacia en la mejora de la función cognitiva en personas con este síndrome", explica Dierssen, jefe del grupo de Neurobiología Celular y de Sistemas en el Centro de Regulación Genómica y autora principal del estudio. "De todos modos, hay que dejar claro que nuestro descubrimiento no es ninguna cura para el síndrome de Down y que nuestros resultados todavía deben probarse en muestras más grandes pero puede ser un tratamiento para mejorar la calidad de vida de estas personas", añade.

El trabajo de los investigadores del IMIM y el CRG se centra en el papel de un compuesto llamado epigalocatequina galato que compensa el exceso de función de uno de los genes comprendidos en el cromosoma 21 (DYRK1A), que está relacionado con la plasticidad cerebral y algunas funciones cognitivas. Los resultados de su estudio concluyen que las personas tratadas con epigalocatequina galato y con un protocolo de estimulación cognitiva habían mejorado sus puntaciones en memoria de reconocimiento visual, atención, así como auto-control y comportamiento adaptativo o autonomía y que estos cambios se correlacionarían con cambios biológicos en su conectividad cerebral.

Un ejemplo de investigación traslacional y multidisciplinaria.

La investigación del grupo de Dierssen se centra en el análisis molecular y de comportamiento de las alteraciones en el aprendizaje y la memoria en la discapacidad intelectual. En concreto, ha estado estudiando en modelos de ratón el gen DYRK, que es responsable de muchas de las deficiencias cognitivas y la plasticidad neuronal en el síndrome de Down. Una vez demostrado el efecto de DYRK1A cuando se encuentra sobreexpresado, el objetivo era descubrir si en inhibirlo, se conseguía mejorar el funcionamiento y desarrollo en el cerebro. Junto con otro grupo de investigación en el CRG liderado por Cristina Fillat, lograron con éxito este objetivo mediante terapia génica pero lamentablemente no era algo que se pudiera aplicar en humanos. Tan pronto se propuso la epigalocatequina galato como posible inhibidor de los efectos de DYRK1A, Dierssen comenzó a utilizar este compuesto en sus experimentos obteniendo resultados que reafirmaban su eficacia en ratones.

Para dar el salto de la investigación preclínica a un ensayo clínico con humanos era necesario contar con un grupo de investigación especializado en neurofarmacología. "Teníamos por delante la gran oportunidad de llevar nuestros resultados hacia la práctica clínica y el equipo liderado por Rafael de la Torre ha sido el mejor compañero de viaje en esta aventura", recuerda Dierssen. Y continúa, "ha sido una colaboración realmente enriquecedora para ambas partes y un ejemplo exitoso de la investigación traslacional donde, uniendo investigadores básicos y clínicos en un mismo proyecto termina marcando la diferencia en la vida real".

Los equipos que lideran el estudio son el Grupo de investigación clínica en Farmacología Integrada y Neurociencia de Sistemas del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas de Rafael de la Torre y el grupo de Neurobiología Celular y de Sistemas del Centro de Regulación Genómica de Mara Dierssen que han contado con la colaboración de profesionales de neurofisiología y neuroimagen del Hospital del Mar y de diversas entidades y fundaciones (Fundación Catalana del Síndrome de Down, Fundación Espacio Salud, Asociación Catalana de X Frágil). El estudio ha contado con un equipo multidisciplinar para abordar un mismo problema desde varios ángulos con la participación de expertos en neurociencias, farmacólogos, bioquímicos, genetistas, neuropsicólogos, neurofisiólogos y especialistas en neuroimagen.

Epigalocatequina galato y estimulación, un tándem inseparable para lograr el éxito.

El trabajo que acaban de publicar los investigadores en la revista Lancet Neurology recoge los resultados de un ensayo clínico que lideró el Grupo de investigación clínica en Farmacología Integrada y Neurociencia de Sistemas de Rafael de la Torre con 84 personas con síndrome de Down entre 16 y 34 años. "Los resultados sugieren que en las personas que recibieron el tratamiento con el compuesto del té verde junto con el protocolo de estimulación cognitiva consiguieron mejor puntuación en sus capacidades cognitivas", explica de la Torre. De todos modos, todavía se deberían realizar estudios con una muestra poblacional mayor.

Se sabía que la epigalocatequina galato inhibe el exceso del gen DYRK1A y el éxito obtenido en los estudios previos con ratones hacían pensar que el tratamiento podría funcionar también en humanos. Los científicos no se han limitado a estudiar los efectos a nivel cognitivo de los participantes en el estudio sino que también han llevado a cabo pruebas de neuroimagen para evaluar si esta mejora correspondía a cambios físicos o neurofisiológicos en el cerebro. "Ha sido una sorpresa observar que los cambios no son sólo a nivel cognitivo es decir, de la capacidad de razonamiento, de aprendizaje, de memoria y de atención, sino que también sugieren la modificación de la conectividad funcional de las neuronas en el cerebro", explica de la Torre.

Dierssen y de la Torre tienen previsto continuar la investigación e iniciar ahora un ensayo clínico en niños y niñas con síndrome de Down. "Nuestros resultados han sido positivos en una población adulta en que la plasticidad cerebral es limitada porque el cerebro ya está totalmente desarrollado. Creemos que si el tratamiento se aplica a niños y niñas, las resultados serían aún mejores", comentan los investigadores. Habrá pues que conseguir los voluntarios para este nuevo ensayo clínico así como la financiación necesaria para poder llevarlo a cabo. Igualmente, los ensayos clínicos con una muestra poblacional mayor son esenciales para asegurar los efectos positivos y la seguridad del tratamiento con el fin de recomendarlo debidamente a los pacientes.

Un reto a todos los niveles pero con enormes recompensas.

Llevar a cabo este estudio ha sido un reto mayúsculo a varios niveles. En primer lugar, en general se ha considerado que el síndrome de Down era intratable y la propuesta de un tratamiento ha sacudido la forma como se aborda este síndrome por parte de la comunidad científica y médica. Los investigadores han tenido que desarrollar nuevas baterías de pruebas más sensibles para medir la posible mejora de los participantes en el estudio. Ahora, la comunidad científica puede disponer de esta información para futuros proyectos de investigación en este ámbito.

El proyecto ha dado frutos que a estas alturas ya están disponibles para la comunidad científica y las personas con síndrome de Down. Por ejemplo, los investigadores colaboraron en el diseño del producto para dispensar la epigalocatequina galato a los participantes en el ensayo clínico, teniendo en cuenta tanto las dificultades para la deglución como los problemas nutricionales en algunas personas con síndrome de Down. Así mismo, el programa informático que se utilizó en este ensayo clínico para aplicar el protocolo de estimulación cognitiva, también está disponible. Los científicos están desarrollando un nuevo programa informático mejorado, como si se tratara de un vídeo juego para entrenar la memoria, la atención o el lenguaje y otras funciones ejecutivas. De todos modos, las familias interesadas en seguir informadas sobre el proyecto que quieran mantener el contacto con los investigadores pueden hacerlo mediante una página de Facebook que se ha creado con ese fin.

Por último, la principal recompensa ha sido la implicación social. La investigación que ahora se presenta ha sido posible gracias al apoyo y la colaboración de grandes entidades y fundaciones que han contribuido en el proyecto como la Fundación Jerome Lejeune, el Instituto de Salud Carlos III, así como la Fundación Catalana del Síndrome de Down, Down España y la Obra Social la Caixa. Pero también es importante destacar la participación e implicación de un gran número de iniciativas de entidades más modestas o incluso iniciativas a título particular que han hecho de este proyecto una verdadera herramienta para el cambio social.

Trabajo de referencia: De la Torre et al. Safety and efficacy of cognitive training plus epigallocatechin-3-gallate for cognitive improvement in young adults with Down syndrome (TESDAD): a double-blind, randomised controlled, phase 2 trial. Lancet Neurology. 6th June 2016.

El Galato De Epigalocatequina: Un Análisis Crítico(texto literal- fundación Down +21 España).

Nota de la Dirección.

Como era de esperar, la aparición en el mercado de un producto comercial que contiene epigalocatequina galato, que puede mejorar moderadamente la función cognitiva en algunas personas con síndrome de Down, ha desatado en la comunidad del síndrome de Down un interés inusitado y generalizado. En los últimos meses son muchas las consultas que se nos han formulado con ansiedad y preocupación.

Repetidas veces se ha señalado que la posible eficacia de este producto es moderada, no siempre asegurada, basada en un único ensayo clínico, aún no replicado por otro grupo investigador, y que, en todo caso, sólo es observable si el tratamiento va acompañado por otras formas de tratamiento como es la estimulación cognitiva.
 No parece que tales cautelas, expresadas por prestigiosos investigadores, estén calando en la población. Por eso nos parece particularmente oportuno traducir y reproducir un artículo, elaborado por un prestigioso grupo investigador, que acaba de ser publicado online. En él se analizan críticamente los resultados obtenidos con este compuesto tanto en los modelos animales como en las personas con síndrome de Down.

"Galato de epigalocatequina: ¿es una terapéutica útil para la discapacidad cognitiva en el síndrome de Down?"

Epigallocatechin gallate: A useful therapy for cognitive disability in Down syndrome?Florencia Stagni, Andrea Giacomini, Marco Emili, Sandra Guidi, Elisabetta Ciani y Renata Bartesaghi

Neurogenesis, 2017, vol. 4, nº 1,

El artículo ha sido traducido al español con el permiso de los autores y de los editores Taylor & Francis LLC, (http://www.tandfonline.com).

La discapacidad cognitiva: el distintivo del síndrome de Down.

El síndrome de Down es una condición genética causada por la triplicación del cromosoma 21. El exceso de niveles de proteínas, debido a la triplicación de genes, ocasiona una constelación de anomalías en el desarrollo, entre las cuales las más graves implican al corazón, el aparato gastrointestinal y el sistema nervioso. A diferencia de los demás defectos del desarrollo, la alteración del sistema nervioso es un rasgo constante en el síndrome de Down que ocasiona la discapacidad cognitiva que caracteriza a esta patología. El trastorno cognitivo en las personas con síndrome de Down representa la mayor preocupación para las familias y para la sociedad. El CI de estas personas oscila entre 45 y 71 en los niños y empeora con la edad; en la mayoría de los casos, esto no es compatible con una vida autónoma. Se pensaba que las anomalías del cerebro en el síndrome de Down eran irreversibles, pero durante la última década varios estudios preclínicos han demostrado que en los modelos animales de síndrome de Down es posible mejorar o incluso rescatar importantes alteraciones del neurodesarrollo en el cerebro trisómico. Estos descubrimientos obviamente dan nueva esperanza a las intervenciones terapéuticas en los individuos con síndrome de Down.

La carga excesiva de genes altera el desarrollo en el síndrome de Down.

Un claro rasgo del síndrome de Down es la reducción del tamaño del cerebro que se muestra especialmente en algunas regiones como son el cerebelo, la corteza frontal y el hipocampo. En cuanto a las causas de esta hipotrofia, los datos obtenidos en el material fetal y en los modelos murinos de síndrome de Down (el más utilizado es el ratón Ts65Dn) sugieren que en el cerebro hay una alteración de la neurogénesis que se inicia ya al comienzo de su desarrollo (etapas de la vida embrionaria/fetal). Este defecto se traduce en una reducción difusa del número de neuronas a lo largo de todo el cerebro. El aumento en el repertorio de funciones que aparecen a lo largo del curso de la evolución de los mamíferos se debe al aumento en el número relativo de neuronas que pueblan el cerebro, y que culminan en las funciones realmente únicas, propias de los primates no humanos y humanos. Por eso, la reducción en el número de neuronas que observamos en el síndrome de Down es, con toda probabilidad, la clave determinante que subyace en ese peor funcionamiento de los individuos con dicho síndrome en muchas de sus funciones cognitivas y en sus conductas.

El segundo factor neurobiológico que afecta al cerebro de las personas con síndrome de Down consiste en las anomalías de la maduración neuronal. Las neuronas trisómicas poseen un árbol dendrítico que muestra un menor número de ramificaciones y, consiguientemente, una menor longitud dendrítica en su conjunto. Este defecto empeora debido a la reducción en la densidad de espinas dendríticas (que son las dianas de las sinapsis excitadoras). El resultado de estas dos anomalías es el deterioro de la conectividad entre las neuronas. Por tanto, la hipotrofia dendrítica es, con toda probabilidad, el segundo determinante clave que subyace en ese peor funcionamiento en muchas de sus funciones cognitivas y en sus conductas. Además, los axones de las neuronas trisómicas muestran una menor mielinización, lo que implica una mayor lentitud en la conducción de los potenciales de acción y un trastorno adicional en la inter-comunicación de las neuronas entre sí.

Estos dos evidentes defectos en el desarrollo del cerebro del síndrome de Down (alteraciones en la neurogénesis y dendritogénesis) van acompañados por cambios más sutiles que implican a las membranas de la célula, sus organelas, los neurotransmisores y sus receptores, y numerosas vías de señalización. Todas estas modificaciones significan que el procesamiento de las señales en un cerebro, que ya de por sí está en desventaja por su peor organización neuroanatómica, se ve aún más comprometido por la alteración de la propia maquinaria celular.

DYRK1A: un gen que participa en la alteraciones cerebrales del síndrome de Down.

Se han realizado intensos esfuerzos para identificar los genes cuya triplicación determine las alteraciones del desarrollo que caracterizan al cerebro del síndrome de Down. Este conocimiento hará posible señalar de forma específica las vías derivadas de estos genes y contrarrestar sus efectos negativos. Con todo, el gran número de genes triplicados hace muy dificultosa la búsqueda de los "culpables". Es probable que sean muchos los genes triplicados que concurran a alterar la neurogénesis, el desarrollo dendrítico y la organización sináptica. El problema se complica más por el hecho de que de la triplicación de genes puede ejercer un impacto que se generalice a todo el genoma. No obstante, están surgiendo algunos genes triplicados que son actores clave (pero no únicos) que pueden tener un papel particularmente prominente en la alteración del adecuado desarrollo del cerebro. Uno de estos genes es el DYRK1A [Dual Specificity Tyrosine(Y) Regulated Kinase 1], ortólogo de mamífero del gen Minibrain de la mosca Drosophila. Este gen es fundamental para que haya una neurogénesis normal y está sobreexpresado en los fetos y adultos con síndrome de Down. La idea de que la triplicación del gen DYRK1A esté implicada en las alteraciones del desarrollo del cerebro deriva de datos obtenidos en ratones transgénicos Dyrk1A que muestran anomalías en su cerebro y su conducta, similares a las observadas en el síndrome de Down. Además, estos transgénicos muestran alteraciones de la neurogénesis, confirmando así el papel del gen en este proceso. Este conjunto de datos ha promovido estudios en ratones transgénicos Dyrk1A dirigidos a comprobar si es posible corregir su fenotipo mediante la modulación de la actividad DYRK1A.

La inhibición de la actividad DYRK1A ejerce un impacto positivo en los modelos transgénicos Dyrk1A.

Entre los diversos inhibidores de la actividad de la proteína DYRK1A, el galato de epigalocatequina (EGCG) es uno de los más específicos. La ECGC, la principal catequina en las hojas del té verde, atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Se ha comprobado que el tratamiento de ratones transgénicos Dyrk1A con una dieta basada en el polifenol desde la gestación a la adultez, corrige las alteraciones de la morfogénesis. Además, estos transgénicos tratados con EGCG durante un mes a partir del día 21 de edad muestran la restauración de la neurogénesis del hipocampo. En estos ratones transgénicos adultos, la administración de extractos del té verde durante 4-6 semanas restituye la potenciación a largo plazo que estaba disminuida en la corteza prefrontal. Finalmente, el tratamiento con extractos que contenían EGCG a ratones adultos mBACtgDyrk1A restaura los componentes de vías GABAérgicas y glutamatérgicas en la corteza y el hipocampo, y mejora los déficit conductuales. Toda esta evidencia obtenida en los ratones transgénicos Dyrk1A sugiere que se puede explorar el tratamiento con ECGC en el síndrome de Down para mejorar las alteraciones funcionales del cerebro debidas a la triplicación del gen DYRK1A.

Efectos de la EGCG en el modelo de ratón Ts65Dn de síndrome de Down.

Un estudio pionero que sugería la posibilidad de que la EGCG pudiera beneficiar el síndrome de Down examinó su efecto en rodajas de hipocampo obtenidas de ratones Ts65Dn (15). El estudio mostró que era posible rescatar los niveles de potenciación a largo plazo (LTP) en las sinapsis de colaterales de Schaffer-CA1en dichas rodajas de hipocampo cuando se incubaban con EGCG (10 μM). Puesto que la LTP es una forma de plasticidad sináptica a la que se atribuye propiedades correlacionadas con la memoria, este resultado sugería que el producto podría recuperar o mejorar la memoria en el síndrome de Down. Un estudio reciente analizó las funciones mitocondriales en células neurales progenitoras aisladas del hipocampo del ratón Ts65Dn, y sus resultados mostraron que, durante la proliferación de esas células, su bioenergética mitocondrial se veía comprometida, y que la EGCG conseguía recuperar la eficiencia de la fosforilación oxidativa y la biogénesis mitocondrial, y mejoraba la proliferación neuronal. Esto sugiere de nuevo que la EGCG posee el potencial de mejorar las alteraciones de la neurogénesis en el síndrome de Down.

El primer estudio que describió los efectos de la EGCG en el modelo Ts65Dn del síndrome de Down fue realizado en ratones adultos. Examinó los efectos de extractos del té verde que contenían EGCG sobre el aprendizaje y la memoria, tanto de ratones con trisomía parcial (Ts65Dn) como de ratones transgénicos TgDyrk1A, de 3 meses de edad. Tras el tratamiento con el extracto durante un mes, mostraron mejoría de su memoria evaluada en los test Laberinto Acuático de Morris y Reconocimiento de objetos Nuevos. En un estudio posterior, Stringer et al, probaron los efectos de EGCG pura (20 mg/kg/día) en ratones Ts65Dn, comenzando la administración a partir del destete durante 3 semanas (hasta la adolescencia del ratón) o 7 semanas (hasta su adultez). Puesto que la EGCG sufre rápida pérdida de pureza (degradación) a la temperatura ambiente, lo que puede introducir un factor de confusión en los estudios preclínicos, se ajustó el consumo del producto a esa pérdida por degradación. El estudio mostró que ni el tratamiento a corto plazo ni a largo plazo mejoró la ejecución de los ratones Ts65Dn en toda una batería de pruebas conductuales. En el intento de establecer si sería más eficaz una dosis superior, el mismo grupo estudió los efectos de ~100 mg/kg/día desde el día 24 postnatal hasta la adultez (75 días). Los ratones no mejoraron su déficit en el test radial-arm maze delayed non-matching-to-place pattern separation task.

Ya que el cerebro del síndrome de Down inicia su desarrollo con desventaja, los intentos de restaurar la neurogénesis, la maduración neuronal y su conectividad han de iniciarse muy pronto. Por este motivo, nuestro grupo decidió tratar los ratones Ts65Dn con EGCG en el periodo neonatal, bajo el supuesto de que si los defectos del cerebro son recuperados a partir de las fases iniciales del desarrollo del cerebro, el cerebro podría mantenerse en ese estado de recuperación una vez cesado el tratamiento. Los ratones recibieron una inyección diaria de EGCG pura (25 mg/kg) en el periodo postnatal, los días P3 a P15, y los efectos fueron examinados al cesar el tratamiento (P15) y un mes después (P45) (20). Observamos efectos positivos tras el tratamiento agudo (P15, inmediatamente después de interrumpir el tratamiento), en forma de recuperación de la neurogénesis, celularidad y conectividad en el hipocampo y neocortex. Pero el tratamiento no mostró eficacia a largo plazo, volviendo a disminuir la neurogénesis y la conectividad a los 45 días. Tampoco se apreció mejoría en los test conductuales de memoria a los 45 días.

Efectos de la EGCG en personas con síndrome de Down.

La función mitocondrial se encuentra marcadamente alterada en el síndrome de Down, lo que puede contribuir a que se produzcan diversas anomalías del desarrollo asociadas al síndrome de Down. En cultivos de linfoblastos y fibroblastos obtenidos de personas con síndrome de Down, el tratamiento con EGCG (20 μM) recuperó la función mitocondrial y promovió la biogénesis mitocondrial. Este estudio estimuló la investigación dirigida a establecer si se podría replicar lo mismo in vivo. Un niño con síndrome de Down (de 10 años y 3 meses) fue tratado con EGCG (10 mg/kg/día) y aceite de pescado diariamente durante seis meses. El tratamiento resultó seguro (sin complicaciones) y mejoró la función mitocondrial, pero como el tratamiento fue mixto, no se pudo dilucidar en qué grado el aceite de pescado contribuyó a la mejoría.

En un estudio piloto, 29 adultos jóvenes con síndrome de Down de 14-20 años fueron tratados, o bien con extractos de té verde en forma de cápsula (Mega Green Tea Extract, Lightly Caffeinated, Life Extension©, USA), que contenía EGCG (dosis oral media de 9 mg/kg/día) (6 mujeres, 8 varones), o con placebo (8 mujeres, 8 varones) durante tres meses (17). Los efectos del tratamiento sobre los índices de funcionamiento neuropsicológico fueron examinados a los 3 meses de tratamiento y a los 3 meses de interrumpir el tratamiento. Después del tratamiento durante tres meses, las personas que habían recibido EGCG mostraron un porcentaje de respuestas correctas en el reconocimiento visual estadísticamente mayor que las personas que habían recibido placebo. A los tres meses de interrumpido el tratamiento el efecto declinó, volviendo el número de respuestas a su valor original. Estos datos indican que el tratamiento con EGCG tuvo un efecto positivo sobre la cognición en el síndrome de Down aunque moderado y pasajero.

En un estudio posterior, el mismo grupo examinó el efecto del entrenamiento cognitivo solo, o entrenamiento cognitivo más un suplemento de extracto de té verde en forma de cápsula que contenía 45% de EGCG (Life Extension Decaffeinated Mega Green Tea Extract; Life Extension©, USA). La dosis oral media de EGCG fue de 9 mg/kg/día. Participaron 84 adultos con síndrome de Down (16-34 años) y el tratamiento duró 12 meses. El porcentajes de varones y mujeres en ambos grupos fue similar: placebo + entrenamiento cognitivo, 48% de varones, 52% de mujeres; EGCG + entrenamiento cognitivo, 56% de varones y 44% de mujeres. Los sujetos fueron sometidos a una batería de test neuropsicológicos de forma periódica a lo largo del tratamiento, a los 12 meses (inmediatamente después de interrumpirlo) y a seis meses después de haberlo cesado. A los 12 meses se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en 2 de los 15 test que valoraban el funcionamiento cognitivo y en uno de los 9 test que valoraban las funciones ejecutivas. Quienes recibieron entrenamiento cognitivo + EGCG mostraron un funcionamiento mejor en esos tres test que quienes recibieron sólo entrenamiento cognitivo. Algunos de estos efectos persistieron unos meses después de suspendido el tratamiento. Debe tenerse en cuenta que en el estudio de 2016, el tratamiento con EGCG estuvo combinado con la estimulación cognitiva y ningún grupo recibió EGCG sola. Por tanto, queda por definirse si la EGCG actuó por sí misma en términos de mejorar las puntuaciones de las mediciones cognitivas de las personas con síndrome de Down, o si sólo actuaba cuando era administrada en combinación con la estimulación cognitiva. Además, puesto que los extractos de té verde contienen varios polifenoles además de la EGCG, sigue sin saberse cuál pueda ser la contribución de estos polifenoles a la mejoría cognitiva. Por ejemplo, en el primer estudio de la Torre et al. (17)se usaron extractos de té verde ligeramente cafeinados; se ha visto que la cafeína sola puede normalizar el desequilibrio estimulación/inhibición en ratones mBACtgDyrk1A (14). Por consiguiente, los efectos de extractos de té verde pueden depender de los componentes concretos que estén presentes en los extractos y/o de su combinación. Y así, aunque los grupos que recibieron los extractos de té verde fueron definidos como grupos "EGCG", no se puede descartar que los efectos aducidos a la EGCG fueran debidos a las interacciones con otros productos presentes en los extractos.

Utilidad potencial del tratamiento con EGCG para el síndrome de Down.

Los datos de que disponemos en los ratones Ts65Dn muestran que la EGCG puede, o quizá no pueda ejercer un efecto positivo sobre la conducta, y restaurar el desarrollo del hipocampo, pero que su impacto no es de larga duración ni sobre la neuroanatomía ni sobre la conducta. Es importante hacer notar que el único estudio que examinó la actividad DYRK1A en el ratónTs65Dn mostró diferencias marginales en comparación con los ratones euploides y efectos marginales de la EGCG sobre su actividad. No obstante, debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra, junto con la intrínseca variabilidad fenotípica de los ratones Ts65Dn, se necesitan más observaciones para confirmar este hallazgo. Además, la expresión de proteínas, incluida la DYRK1A, puede cambiar a lo largo de las regiones cerebrales y a lo largo de la edad. Por consiguiente, se necesitan más estudios para obtener conclusiones más definitivas en relación con el papel del DYK1A en el síndrome de Down. Si en los ratones Ts65Dn, a diferencia de los ratones transgénicos TgDyrk1A, la actividad DYRK1A está menos gravemente afectada, esto puede implicar que el DYRK1A no es causa importante de los trastornos en su cerebro y en su conducta, y puede así explicar los efectos inconstantes que se observan en la conducta de los ratones tratados con EGCG. Finalmente, debe observarse que en los ratones normales la EGCG puede ocasionar un efecto adverso sobre la conducta y las conexiones sinápticas, lo que obliga a sugerir la necesidad de ciertas precauciones en el tratamiento con EGCG como sustancia "suplemento" para mejorar la función cerebral.

También se han descrito resultados conflictivos para otros modelos de roedores. Algunos estudios muestran efectos beneficiosos de la EGCG (sola o con otras catequinas) sobre la neurogénesis y la memoria. Otros estudios, en cambio, no lo conforman ni en la neurogénesis ni en la memoria. Debe observarse que todos estos estudios difieren entre sí en los que concierne a varios aspectos que pueden influir sobre los efectos del suplemento con EGCG: i) administración de otros extractos del té verde en combinación con la EGCG; ii) la dosis; iii) el medio de administración; iv) la duración del tratamiento; v) la edad de los animales; vi) la especie/cepa del animal). Aunque algunos estudios en animales parecen sugerir que la EGCG es una buena candidata como fármaco a utilizar en el S.D, a la vista de la heterogeneidad de la evidencia experimental de que disponemos, no se pueden sacar todavía conclusiones definitivas.

En conclusión, los datos disponibles en los modelos de ratón del síndrome de Down muestran que la EGCG puede mejorar parcialmente los defectos que se observan en el cerebro y en las conductas atribuibles a la trisomía, pero no los rescata. Los datos en las personas con síndrome de Down muestran que tres meses de tratamiento con extractos de té verde que contienen EGCG ejercen cierto beneficio sobre la función cognitiva pero que con el tiempo desaparece. Esto encaja con la desaparición de los efectos de la EGCG en el modelo de ratón Ts65Dn. Sin embargo, es importante hacer notar que en personas con síndrome de Down, el tratamiento con EGCG más entrenamiento cognitivo durante 12 meses ocasiona efectos que son parcialmente mantenidos una vez suspendido el tratamiento. Aunque los efectos de este tratamiento fueron pequeños en magnitud y sólo se apreció en un número limitado de conductas, este estudio sugiere que la EGCG podría usarse para mejorar algunos aspectos de la función cognitiva en las personas con síndrome de Down.

Conclusión.

Ninguna de las terapias probadas hasta ahora en ensayos clínicos realizados en personas con síndrome de Down ha mejorado la conducta de una manera significativa. No obstante, es posible que tratamientos que no son eficaces o que lo son muy escasamente cuando se administran solos, consigan algún beneficio si se administran en combinación. En tal caso, la EGCG puede representar un tratamiento útil para utilizarse sola o en combinación, con el fin de mejorar el funcionamiento cognitivo de estas personas. Creemos que es ahora importante realizar estudios preclínicos sistemáticos para dilucidar el potencial terapéutico de la EGCG sola y de la EGCG en combinación con otros tratamientos. Esto permitirá obtener la identificación de la mejor terapéutica para las personas con síndrome de Down.

Efectos secundarios del extracto de té verde.

Insomnio o nerviosismo por su contenido en cafeína, Aumento de tensión arterial, Taquicardia. 

El extracto de té verde contiene todos sus nutrientes en forma más concentrada, por lo tanto todos sus beneficios y efectos adversos se verán potenciados. Pero para disfrutar de todas sus virtudes, es importante saber si posee o no contraindicaciones.

Para qué sirve el té verde.

Históricamente el té verde formó parte de ceremonias religiosas y sesiones de meditación. A partir de ahí, su utilización con fines medicinales fue creciendo, a tal punto que se ha realizado un sinfín de investigaciones acerca de cómo este té influye sobre diferentes enfermedades.

Con el extracto de té verde se potencian aún más sus propiedades y también sus posibles efectos adversos. Por ello es necesario conocer tanto sus beneficios como sus contraindicaciones.

Té verde, uno de los suplementos más populares.

El té verde es el cuarto suplemento dietético más utilizado en los Estados Unidos, según los autores de un artículo publicado en la revista "Drug Safety" en junio de 2008, a pesar de que contiene una alta concentración de compuestos antioxidantes potentes llamados polifenoles, tomar demasiado extracto de té verde puede causar efectos secundarios perjudiciales, el más peligroso está relacionado con el daño hepático. Generalmente los efectos adversos aparecen cuando el extracto de té verde es consumido en exceso.

El comité de expertos de la Farmacopea de EE.UU publicó en junio del 2008, un artículo en donde advertía a los consumidores que el uso de grandes cantidades de extracto de té verde, especialmente con el estómago vacío, es más probable que cause efectos adversos que beber té verde en forma tradicional.

De acuerdo con la Universidad de Maryland, la dosis estándar recomendada para adultos para el consumo de extracto de té verde es de 100 a 750 miligramos al día. Ingestas superiores pueden ser tóxicas.

Riesgos del consumo de té verde: ¿qué dice la ciencia?

El Centro Médico de la Universidad de Maryland realizó un estudio en el cual los investigadores dieron extracto de té verde a roedores durante 14 semanas y encontraron que en concentraciones altas, ha causado toxicidad en las células del hígado de los animales.

Esto llevó a los investigadores a concluir que el extracto de té verde consumido en exceso puede provocar daños en el hígado principalmente, pero también puede tener efectos negativos sobre otros órganos como el bazo y ganglios linfáticos.

Contraindicaciones.

Personas que sufren de insomnio, Hipertensión arterial previa, Hepatopatías, Anemia, Embarazo, Lactancia, Interacciones

Además es importante que conozcas que la cafeína del té verde puede interaccionar negativamente con ciertas drogas o medicamentos, tales como: lorazepam, diazepam, nicotina, terapia de reemplazo hormonal, fluvoxamina, clorazipina, litio, furosamida, etc.

Para poder aprovechar todas las virtudes del extracto de té verde es importante que conozcas todo lo referente a él, para evitar complicaciones que puedan afectar tu salud. Ante la duda es recomendable que consultes con tu médico personal acerca del consumo de extracto de té verde

Consumo de EGCG. En el ensayo clínico realizado por el doctor Rafael de la torre y Mara Dierssen se utilizó extracto de té verde Healthy Origins Teavigo (94% Egcg) Green Tea (200mg) desarrollado en los estados unidos, debido a que dicho extracto cuenta con los requerimientos para el estudio ya que posee un porcentaje de pureza del 94%, no contiene cafeína ni otros contaminantes, es vaporizada en agua en lugar de alcohol y dado que el extracto de té verde es muy amargo al gusto el teavigo posee un sabor muy neutro, aspecto muy importante para favorecer el consumo.

Debido a los resultados positivos de dicho trabajo investigativo el laboratorio gran fontaine en asociación con Down España desarrollaron un complemento nutricional denominado FONTUP con base en la molécula catequina EGCG que recogiera los frutos de estas investigaciones, adhiriendo características que por una parte favorecieran el consumo ya que se presenta como malteada de chocolate, poseyera la concentración EGCG más propicia para el tratamiento, un tiempo de absorción menos variable, un buen perfil de biodisponibilidad y por ser un complemento nutricional nunca será tomado en ayunas un aspecto muy importante.

¿Qué son las catequinas?.

Las catequinas, los antioxidantes por excelencia del té

El té, en cualquiera de sus variedades, tiene catequinas dentro de su composición. Pero, ¿qué son estas sustancias? Pues bien, principalmente antioxidantes que le hacen muy bien a tu organismo.

Las catequinas, en primer lugar, son parte del contenido fenólico que tiene el té. Esto es, son algunas de sus sustancias antioxidantes, las que terminan determinando también buena parte de sus característicos taninos (su astringencia) y sabor, pero asimismo un importante porcentaje de relación con respecto a la composición de sus propiedades medicinales.

Son cuatro los tipos de catequinas que tiene el té: epicatequinas, la epicatequina gallate, la epigallocatequina y la epigalocatequin gallate. Así es como las catequinas son las sustancias que terminan ejerciendo el rol de combatir a los radicales libres que rondan por el organismo. Son antioxidantes que juegan un rol importante en muchas cuestiones orgánicas.

Por otra parte, vale la pena aclarar que no cualquier té tiene la misma cantidad de catequinas. Son particularmente indicados el té verde y el té blanco, mientras que el té negro es la variedad que menos de estos antioxidantes contiene.

¿Qué beneficios tienen sobre el cuerpo?

Como todo antioxidante, se podría decir que ayuda a combatir la acción de los radicales libres en el organismo, algo que tiene una significación importante, ya que es algo bueno para el rejuvenecimiento como también para el hígado, por poner dos ejemplos distantes.

Entre las acciones que tienen las catequinas del té sobre el organismo, se puede decir que tienen un efecto quema grasas, la prevención de la artritis y hasta resultarían buenas para combatir el cáncer. En definitivas cuentas, son las grandes responsables de que cuando tengas una taza de té en tus manos, tengas también en ella un importante número de sustancias más que positivas para tu salud.

DOWN ESPAÑA ANUNCIA LA PRÓXIMA COMERCIALIZACIÓN DE LA EPIGALOCATEQUINA GALATO. (TEXTO ORIGINAL FUNDACIÓN DOWN +21   (03 DE JUNIO DE 2015).

EPIGALOCATEQUINA EN EL SÍNDROME DE DOWN.

Ante la noticia publicada en Down España sobre la próxima comercialización del producto FontUp, como compuesto nutritivo que mejora la capacidad cognitiva de las personas con síndrome de Down, ofrecemos un documento que resume la opinión y el trabajo realizado por los investigadores responsables de los estudios realizados con el producto activo: la epigalocatequina galato, una sustancia contenida en las hojas del té verde.

Efecto de la combinación de la epigalocatequina galato (EGCG) y un protocolo estandarizado de estimulación cognitiva sobre funciones cognitivas y competencias en la vida diaria de adultos jóvenes con síndrome de Down.

Antecedentes.

La epigalocatequina galato (EGCG) es un flavonol del té verde. El estudio con esta sustancia se explica por ser una molécula capaz de inhibir la acción de una proteína llamada Dyrk1A producida en exceso en el síndrome de Down (SD) como consecuencia de la triple presencia del gen DYRK1A en el cromosoma 21. Este exceso resulta perjudicial para la función cerebral.

Los estudios en modelos animales y los subsiguientes en seres humanos han sido realizados por el grupo de investigación que dirige la Dra. Mara Dierssen, del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, la Dra. Laia Roca del Programa de Neurociencias, y el Servicio de Farmacología Clínica que dirige el Dr. Rafael de la Torre en el Instituto de Investigaciones Médicas del Hospital del Mar de Barcelona. Se ha administrado un extracto de té verde con una cantidad estandarizada de EGCG. Por consiguiente, junto a la EGCG, se administraron otros productos presentes en el té verde en cantidades variables y no estandarizadas.

Estudios preclínicos protagonizados por los promotores del tratamiento con EGCG, en combinación con enriquecimiento ambiental, mostraron que éste provoca cambios a nivel cerebral (anatómico, neuronal, funcional) que se traducen en una mejora del rendimiento cognitivo en modelos animales subrogados de la trisomía en el cromosoma 21.

Basándose en estos estudios preclínicos, realizaron un estudio piloto inicial con 30 personas con SD de 18 a 30 años (estudio de Fase I, primera vez que se administra en personas con SD) de 3 meses de duración. La mitad fue tratada con un extracto de té verde con una cantidad estandarizada de EGCG (9 mg/kg/día según peso) y la otra mitad con placebo, en un diseño doble ciego (ni los individuos ni los investigadores saben quién pertenece a cada grupo) con asignación aleatoria de los tratamientos. Este estudio sirvió para comprobar la seguridad y tolerabilidad de la EGCG y tener ciertos indicios iniciales de eficacia del tratamiento.

En un segundo estudio doble ciego, en el que participaron 87 personas con SD de 16 a 34 años (estudio de Fase II), investigaron la eficacia del tratamiento durante 12 meses. Tras ese periodo se hizo un seguimiento de los participantes en el estudio durante un nuevo periodo de 6 meses post-tratamiento. La intervención consistió en la administración de EGCG (entre 600 y 800 mg/día según peso) combinada con un protocolo estandarizado de estimulación cognitiva. Este tratamiento se comparó con la administración de un placebo combinado con el mismo protocolo de estimulación cognitiva. Los resultados obtenidos en los distintos estudios quedan expuestos a continuación en el presente documento.

Efectos de la combinación de la EGCG y la estimulación cognitiva.

La combinación de la EGCG y la estimulación cognitiva promovió cambios estadísticamente significativos en determinadas áreas de la memoria, de las funciones ejecutivas y de la competencia en la vida diaria en los participantes del estudio. Los resultados sugieren que los cambios observados persisten durante al menos seis meses tras interrumpir el tratamiento. La magnitud de los cambios tras la intervención de 12 meses fue cuantitativamente pequeña, pero clínicamente relevante. Esta mejoría clínica de los participantes se acompañó de cambios en la conectividad funcional de ciertas áreas corticales de los lóbulos frontales del cerebro y de una normalización de la excesiva excitabilidad cortical.

Tomando en consideración los estudios clínicos y preclínicos, de forma global se puede inferir que el tratamiento combinado mejora la plasticidad sináptica cerebral de las personas con SD. Esto se traduce en una moderada, pero clínicamente significativa, mejora en ciertas formas de memoria, en las funciones ejecutivas y en su competencia en la vida diaria.

Se debe hacer hincapié en que los efectos de cualquier tratamiento tienen que ser contextualizados dentro de la variabilidad biológica de las personas. Es decir, no existe ningún tratamiento que sea eficaz en la totalidad de la población tratada. Hay individuos que responden mejor a las terapias que otros.

Aspectos relativos a la seguridad del tratamiento.

En la actualidad se han obtenido datos de 58 personas con síndrome de Down tratadas con EGCG (15 del estudio piloto y 43 del estudio en fase II) tomando las mismas dosis.

Se puede afirmar que la EGCG es segura y bien tolerada a las dosis administradas. Los efectos adversos observados durante el estudio son similares a los observados cuando no administramos la EGCG (grupo placebo no tratado).

La EGCG es una molécula activa por lo que, como en cualquier tratamiento farmacológico, pueden aparecer efectos adversos. Por tanto, es recomendable que consulten con su médico para que evalúe si éstos tienen relación con el tratamiento y, en tal caso, si debería ser interrumpido.

Hay dos aspectos relativos a las funciones tiroidea y hepática a considerar al iniciar el tratamiento.

Función tiroidea.

Durante el estudio realizado por el grupo investigador se ha observado que algunos sujetos presentaron un aumento leve de los valores de TSH durante los primeros meses de tratamiento. Este aumento fue transitorio ya que los valores volvieron al valor basal a los seis meses de tratamiento. Por tal motivo, y dado que el hipotiroidismo es muy frecuente en este grupo, se recomienda realizar análisis tres meses después de iniciar el tratamiento y un seguimiento anual de los mismos.

Función hepática.

Se monitoriza midiendo diversos parámetros como enzimas hepáticos (Alanina transaminasa–ALT, Aspartato aminotransferasa-AST, Gamma-glutamil transpeptidasa-GGT), y otros parámetros bioquímicos (tiempo de protrombina, bilirrubina en suero). A nivel global no se han observado cambios en la funcionalidad hepática. Sin embargo, ante la posibilidad de que se observe alguna alteración a nivel individual, se recomienda realizar análisis tres meses después de iniciar el tratamiento y un seguimiento anual de los mismos.

Aspectos relativos a la biodisponibilidad y la dosificación de la EGCG.

Se recomienda siempre que la EGCG sea administrada justo antes de una comida. No se recomienda la administración de EGCG en ayunas ya que, en ese caso, las concentraciones de EGCG en el organismo son muy superiores a las que se observan con la misma dosis tomada junto con alimentos. Por tanto se trata de una precaución para evitar posibles efectos adversos.

La dosis recomendada de EGCG es de 600 mg/día para un rango de pesos de 50 a 75 kg y de 800 mg/día para un rango de pesos de 75 a 100 kg. Estas dosis diarias han sido administradas a adultos jóvenes de más de 16 años. Todavía no se ha evaluado la dosificación más adecuada en población pediátrica y adolescente.

Los estudios, tal como se ha comentado previamente, se han realizado con un extracto de té verde estandarizado respecto a su contenido en EGCG. La calidad de los preparados de extracto de té verde es muy variable. Deben utilizarse extractos de té verde cuyo contenido en EGCG esté claramente definido o preparados que sólo contuvieran EGCG.

Aspectos relativos a la estimulación cognitiva en el tratamiento combinado con la EGCG.

Es importante destacar que el tratamiento propuesto consiste en la combinación de la EGCG con un protocolo de estimulación cognitiva. En la actualidad estos datos sugieren que la sinergia entre ambos tratamientos es una buena opción terapéutica para mejorar la función cognitiva en personas con SD.

En los estudios realizados con EGCG, el protocolo de estimulación cognitiva utilizado fue el FesKits (www.feskits.com/), un programa informático de estimulación cognitiva integral. Sin embargo existen otras opciones de estimulación cognitiva que son ofrecidas por las diversas instituciones SD y que se supone que pueden ser igualmente válidas siempre que se apliquen de forma sistemática. Éste es un aspecto que deberá ser debidamente valorado por cada institución que ofrece estimulación cognitiva. Por tanto, recomendamos lo siguiente:

• La estimulación cognitiva debería centrarse en el entrenamiento de la memoria, la atención, el lenguaje y las funciones ejecutivas.

• Teniendo en cuenta la variabilidad en el rendimiento cognitivo, el protocolo de estimulación debe adaptarse a cada individuo en función del nivel de ejecución mostrado en cada habilidad al inicio, aumentándose la complejidad a medida que se resuelvan adecuadamente los ejercicios siguiendo una progresión independiente en cada uno de los dominios.

• Para que la estimulación cognitiva sea efectiva debe realizarse con regularidad. En nuestros estudios, por ejemplo, se realizaron 3 sesiones semanales con una duración media aproximada de 40 minutos por sesión.

¿Qué es feskits, estimulación cognitiva online? Se trata de un innovador sistema de trabajo que, mediante el uso de nuevas tecnologías, permite la realización de tratamientos de estimulación cognitiva online. Los tratamientos están especialmente diseñados para realizar un trabajo de estimulación capaz de mantener o mejorar las funciones mentales superiores:

• Atención y concentración
• Memoria
• Funciones ejecutivas
• Percepción y reconocimiento
• Lenguaje
• Cálculo
• Orientación espacial y temporal.

FesKits Estimulación Cognitiva propone ejercicios especialmente diseñados para estimular todas estas facultades.

¿En qué consiste un tratamiento FesKits?

Un tratamiento se divide en módulos de 30 sesiones de trabajo con una duración de 30 a 50 minutos.

Cada sesión FesKits proporciona una estimulación cognitiva integral mediante ejercicios de los distintos dominios cognitivos: atención, memoria, lenguaje, cálculo y funciones ejecutivas.

Los ejercicios aumentan de complejidad a medida que el paciente los resuelve. La progresión es independiente en cada dominio y se adecua al perfil cognitivo de cada persona.

Contenido de los tratamientos

Se ha diseñado un conjunto de tratamientos FesKits, específicos para cada tipo de perfil cognitivo, de los que pueden beneficiarse desde personas mayores sanas que desean someterse a un tratamiento preventivo, hasta pacientes que padecen algún tipo de patología y precisan un tratamiento terapéutico especializado, según el diagnóstico y el grado de alteración de cada uno de los dominios cognitivos.

¿Qué personas pueden beneficiarse del tratamiento?

Personas que presentan alteración cognitiva por diversas causas:

• Lesión cerebral (ictus, traumatismos craneoencefálicos,...) 

• Alzheimer en estado leve o moderado y otras demencias 

• Enfermedades neurodegenerativas (Esclerosis Múltiple, Párkinson, Huntington...) y algunas enfermedades neuromusculares.

• Enfermedades psiquiátricas con alteraciones cognitivas asociadas (esquizofrenia...) 

• Discapacidad intelectual (Síndrome de Down…) - Personas mayores que deseen seguir un programa preventivo. Los tratamientos FesKits son un complemento muy potente durante el proceso de rehabilitación y también resultan una herramienta de gran valor para el mantenimiento cognitivo. ¿Qué beneficios aporta el trabajo con FesKits? 

• Optimiza el rendimiento de las habilidades cognitivas preservadas 

• Estimula y activa las habilidades comprometidas 

• Fomenta la capacidad de trabajo autónomo y la autoestima 

• Favorece la adquisición de hábitos de aprendizaje 

• Aumenta la motivación e implicación de la persona en el trabajo de estimulación.

Características de la aplicación Funcionamiento online.

FesKits_estimulación cognitiva funciona en plataforma online, la cual permite disponer de un control directo de todos los usuarios del sistema así como la actualización inmediata de los contenidos. Todo esto se traduce en un incremento importante en la efectividad de la asistencia técnica y la resolución de incidencias, usabilidad, entorno sencillo de navegación, el programa está pensado para ser utilizado por los usuarios de manera autónoma, para poder trabajar con FesKits no son necesarios conocimientos previos en el uso del ordenador, personalización, adaptable a las posibilidades de cada persona, ajusta automáticamente el nivel de los ejercicios en función del rendimiento obtenido, dispone de un sistema tutorial que acompaña y guía a la persona en todo momento impidiendo que pueda quedar estancado en un mismo ejercicio durante la sesión, interactividad, el sistema se adapta continuamente a las respuestas del usuario a través de diferentes mecanismos: - ‘Feed-back’ inmediato después de cada acción del usuario - Activación de mensajes de soporte, orales y escritos - Activación de ayudas específicas para resolver el ejercicio - ‘Feed-back’ resumen al final de cada ejercicio Arquitectura multilineal, permite el funcionamiento independiente de las distintas áreas de trabajo, garantizando la ejercitación de todos los dominios cognitivos en cada sesión. Esta estructura permite que cada paciente avance a su propio ritmo en cada uno de los dominios. Versatilidad / Transversalidad. Las características funcionales de la aplicación, así como el contenido, responden a las necesidades de un amplio espectro de la población, desde personas mayores sin evidencia clínica de alteración cognitiva hasta la especialización, según diagnóstico, de las personas con dependencia. Flexibilidad. Programa abierto a la incorporación de mejoras técnicas y de nuevos contenidos. Registro de resultados. El programa registra el rendimiento del usuario ofreciendo al especialista la información necesaria para una completa interpretación del proceso. La información recogida puede visualizarse a nivel cualitativo y cuantitativo.

Avalado por FES FesKits_estimulación cognitiva es el resultado del esfuerzo investigador de los profesionales de la Fundación para contribuir a la mejora de la salud y la calidad de vida de las personas en situación de dependencia y sus cuidadores.

Aspectos relativos a la prescripción y seguimiento de la eficacia y tolerabilidad del tratamiento con EGCG.

Si usted decide iniciar un tratamiento con EGCG es recomendable que acuda a su médico del centro de asistencia primaria. Él es quien debería realizar la prescripción del tratamiento. Si en algún momento cree observar un efecto adverso que usted atribuye al tratamiento debe acudir a su médico para consultarlo.

No se conoce cuánto debe durar el tratamiento; se recomienda seguir con el mismo mientras se observen efectos terapéuticos.

Dado que el tratamiento está orientado a la mejora del rendimiento cognitivo y la funcionalidad conductual, se recomienda que sean los neuropsicólogos clínicos quienes han de valorar la eficacia del tratamiento.

El tratamiento hasta la fecha ha sido evaluado en una población de 16 a 34 años. Por tanto sólo es recomendable de 16 años en adelante. Es preciso realizar estudios en población pediátrica y preadolescente antes de recomendar el tratamiento en este rango de edad. Por tanto no es recomendable su administración en población menor de 16 años.

• Si usted decide iniciar un tratamiento con EGCG, deberá acudir a su médico del centro de asistencia primaria para que se lo prescriba.
• Si en algún momento cree observar un efecto adverso que atribuya al tratamiento debe acudir a su médico. 
• Se recomienda seguir con el tratamiento mientras se observen efectos terapéuticos. 
• Combine el tratamiento con EGCG con un protocolo de estimulación cognitiva. 

Dado que el tratamiento está orientado a la mejora del rendimiento cognitivo y la funcionalidad, los neuropsicólogos clínicos son quienes deben valorar la eficacia del tratamiento.

El tratamiento, hasta la fecha, ha sido evaluado en una población de 16 a 34 años. Por tanto, sólo es recomendable su uso de 16 años en adelante.

Síndrome de Down y alzheimer.

La neuropatología propia de la enfermedad de Alzheimer que se observa a lo largo de la vida de las personas con síndrome de Down se debe a la sobreexpresión de varios genes presentes en el cromosoma 21. Uno de ellos es, claramente, el gen APP: promueve la síntesis de la proteína preamiloide. Esta proteína sobreabunda en el síndrome de Down desde las primeras etapas, y de ella derivan algunos péptidos β-amiloide que son tóxicos y contribuyen a la patología cerebral propia de la enfermedad de Alzheimer.

Más recientemente se ha sugerido la implicación de otro gen que también se encuentra triplicado en el síndrome de Down: el DYRK1A. Codifica una cinasa que se encarga de fosforilar (incorporar grupos fosfato) a diversas proteínas, y con ello interviene en múltiples vías de señalización intracelular que contribuyen al normal funcionamiento del desarrollo cerebral y la actividad de las neuronas en el cerebro adulto. Pero cuando esta cinasa se encuentra en exceso, como es el caso del síndrome de Down, su exagerada acción fosforilante perturba el funcionamiento normal de la actividad cerebral. Y además, parece que contribuye a incrementar los procesos neurodegenerativos propios del envejecimiento, tanto normal como patológico.

En vista de ello, y dado que en el síndrome de Down el gen DYRK1A se encuentra triplicado, ¿podría contribuir, junto con otros genes como el APP, a desarrollar algunos de los procesos neurodegenerativos que vemos en las personas con síndrome de Down?

A esta pregunta tratan de contestar las autoras de este trabajo realizado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Cantabria, basándose en los siguientes hechos y utilizando como instrumento el ratón Ts65Dn, un reconocido modelo de síndrome de Down que posee triplicados tanto el gen App como el Dyrk1A:

a.  El ratón Ts65Dn sufre a lo largo de su vida un modelo de neurodegeneración que, sin llegar a mostrar toda la patología cerebral propia de la enfermedad de Alzheimer, muestra muchos de sus rasgos, algunos muy significativos, como son: un declive en su capacidad cognitiva, una degeneración de neuronas colinérgicas en ciertos núcleos del cerebro, incrementos en los niveles de la proteína APP y de los péptidos tóxicos β-amiloide, y un exceso de fosforilaciones en las proteínas tau (recuérdese que la función de Dyrk1A es fosforilar). Esto último requiere explicación. La proteína tau se encuentra en las neuronas formado fibrillas cuya función es la de dar consistencia o soporte estructural a la célula; pero cuando esta proteína recibe o acumula demasiados radicales fosfato, se hace excesivamente rígida, se une a otras proteínas tau de la neurona, y terminan por paralizar la actividad intraneuronal y provocar su muerte: así es como se forman los ovillos neurofibrilares del cerebro, típicos de la enfermedad de Alzheimer.

b.  Todo esto sucede en el ratón Ts65Dn que contiene tres copias de unos 100 genes similares a los del cromosoma 21 humano (por eso es un modelo de síndrome de Down). Entre esos genes triplicados, se encuentran varios de los que parecen contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, entre ellos el App y el Dyrk1A. Pues bien, si queremos conocer la contribución del gen Dyrk1A a la neuropatología por envejecimiento del ratón TS65DN, ¿qué pasa si conseguimos reproducir un ratón similar al Ts65Dn pero en el que hemos sustraído una copia de las tres Dyrk1A? Es decir, mantiene las tres copias de los demás genes pero sólo muestra dos del gen Dyrk1A; por así decir, hemos "normalizado" la presencia de este gen. ¿Seguirá mostrando la misma tendencia a la neurodegeneración patológica tipo Alzheimer?

Métodos.

Para poder responder a estas preguntas, las investigadoras cruzaron ratones trisómicas Ts65Dn (es decir, con 3 copias de Dyrk1A) con ratones que sólo tenían una copia de Dyrk1A. Y así obtuvieron tres tipos de ratones con 1, con 2 o con 3 copias de ese gen. Eso les permitió establecer y analizar una hermosa comparación entre los tres tipos de ratón, para poder discernir en qué grado, al sustraer una copia del gen Dyrk1A, se modifica la neuropatología del envejecimiento que se observa en los ratones que muestran tres copias de ese gen.

Obtenido suficientemente número de ratones en cada uno de los tres grupos, los dejaron crecer y analizaron toda una serie de parámetros relacionados con el envejecimiento cerebral en dos periodos: a los 5-6 meses de vida (adultez del ratón) y a los 13-14 meses (envejecimiento del ratón). Los parámetros analizados en diversas zonas del cerebro fueron: envejecimiento celular, densidad de neuronas colinérgicas, niveles de la proteína APP, carga de péptidos Aβ, proteína tau total y tau fosforilada.

Resultados y discusión.

Al comparar los datos obtenidos en los grupos de ratones trisómicos envejecidos que tenían 2 o 3 copias del gen Dyrk1A. comprobaron que la normalización de la dosis de ese gen concreto (grupo con 2 copias frente a grupo con 3 copias): (1) redujo la densidad de neuronas senescentes (envejecidas) en la corteza cingulada, en el hipocampo y en el septum; (2) impidió la degeneración de neuronas colinérgicas; (3) redujo la expresión de proteína APP en el hipocampo y la carga de péptidos Aβ en la corteza y en el hipocampo; y (4) redujo la fosforilación de tau en un sitio crítico y los niveles de proteína tau total en la corteza hipocampo y cerebelo.

Es decir, la normalización en el número de copias de Dyrk1A, a pesar de que los demás genes seguían triplicados, consiguió restaurar notablemente la presencia de ciertas alteraciones cerebrales que acompañan a la evolución patológica del ratón trisómico.

Esto parece indicar que la presencia de 3 copias de Dyrk1A juegan un importante papel en los procesos que conducen a la patología cerebral. Y sugieren, por tanto, que lo mismo puede suceder en la evolución patológica cerebral en el síndrome de Down que conduce hacia la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados de este trabajo, además, contribuyen a reforzar la idea de que la proteína APP y los neuropéptidos β, responsables de la presencia de β-amiloide en las placas seniles, y la proteína tau hiperfosforilada responsable de la aparición de los ovillos neurofibrilares, mantienen una relación mutua en forma de círculo vicioso por la cual favorecen su crecimiento y mantenimiento.

COMENTARIO.

Es evidente que este estudio contribuye de forma muy notable a resaltar la importancia del gen DYRK1A, presente en el cromosoma 21, en la biología cerebral. Establecido con relativa seguridad su papel en el desarrollo, por supuesto en complicidad con muchos otros genes, vemos que también contribuye poderosamente en la vida de la célula adulta, de manera que el exceso de dosis cuando aparece como tres copias en lugar de dos, se traduce en un incremento de actividad que resulta siendo tóxica para la célula, en este caso la neurona, contribuyendo de ese modo a la instauración de un envejecimiento cerebral patológico.

Si esta hipótesis se va conformando, es ineludible, una vez más, considerar la posibilidad de que una sustancia que frene la hiperactividad fosforilante de la proteína DYRK1A (derivada de la hiperactividad codificante del gen en exceso), contrarreste también su acción tóxica sobre la vida de la neurona. Vuelve, entonces, a considerarse el posible valor de la epigalocatequina, producto natural del té verde, como elemento que pueda detener o moderar la evolución hacia el envejecimiento patológico de las personas con síndrome de Down.

Pero la utilización beneficiosa de la epigalocatequina en las personas con síndrome de Down y en los modelos animales de dicho síndrome sigue suscitando numerosas dudas. En primer lugar, porque su acción sobre cognición y conducta, sólo comprobada hasta ahora en jóvenes adultos, es moderada y exige ser acompañada por sistemáticos ejercicios cognitivos. Y en segundo lugar, porque van apareciendo resultados negativos en modelos animales, que obligan a tener muy en cuenta qué tipo de preparado es apropiado, qué dosis, cuánto pasa al cerebro, en qué etapa de la vida puede resultar, o no, beneficiosa.

Algunas de estas contradicciones quedan reflejadas en otro reciente artículo que a continuación resumimos, publicado también este año por el grupo de Roper en Estados Unidos. En todo caso, no se debe olvidar que existen otros productos que también inhiben a la proteína DYRK1A; es decir, si el papel del gen DYRK1A y de su proteína resultante es tan decisivo, será oportuno probar también otros productos inhibidores, distintos de la epigalocatequina.

El consumo de epigalocatequina-3-galato en el modelo Ts65Dn de síndrome de Down fracasa en la mejora de déficit conductuales y resulta perjudicial para el esqueleto (Epigallocatechin-3-gallate consumption in the Ts65Dn model of Down syndrome fails to improve behavioral deficits and is detrimental to skeletal phenotypes)

Megan stringer, Irushi Abeysekera, Jared Thomas, Jonathan LaCombe, Kailey Stanconbe, Robert J Stewart, Karl J Dria, Joseph M Wallace, Charles R Goodlett, Randall J RoperPhysiology & Behavior 177: 230-241, 2017

RESUMEN.

Planteamiento

El gen DYRK1A se encuentra triplicado tanto en la trisomía 21 humana como en el ratón TS65Dn, un modelo de síndrome de Down, y está implicado en un buen número de vías críticas para el desarrollo neurológico y en la osteoclastogénesis o producción de osteoclastos. Los osteoclastos son células del hueso que intervienen de manera muy importante en el modelado, recambio y regeneración de las trabéculas del hueso y su calcificación. La epigalocatequina-3-galato (EGCG) inhibe la actividad de la proteína Dyrk1A.

El grupo de investigadores que firman este estudio había demostrado previamente que el tratamiento con EGCG pura, a la dosis de 10 mg/kg/día, mejoraba las anomalías del esqueleto propias de los ratones Ts65Dn (que recuerdan las propias del síndrome de Down), si bien esa misma dosis, así como la de 20 mg/kg/día, no mejoraban el aprendizaje visoespacial en el test de Morris ni el reconocimiento de objetos novedosos (grupo de Roper: Stringer et al., 2015; Blazek et al., 2015). En contraste con estos resultados, otro estudio con EGCG en este mismo modelo de ratón obtuvo resultados diferentes (De la Torre et al., 2014): la EGCG que se administró era un suplemento (Life Extension® Mega Green Tea Extract, Lightly Caffeinated), y fue administrada a razón de 2-3 mg/día por ratón (es decir, una dosis diaria de ~80-120 mg/kg [para un ratón de 25 g], que daría una dosis final efectiva de ~40-60 mg/kg/día teniendo en cuenta su degradación). Esta dosis había sido capaz de mejorar el aprendizaje del ratón y la conducta tigmotáctica en el test de Morris, y mejoró el reconocimiento de objetos nuevos.

¿A qué podrían deberse estos resultados tan contradictorios entre los del grupo de Roper y el de De la Torre? El presente estudio trata de analizar si la discordancia entre ellos se debe a las notables diferencias en la dosis de EGCG, claramente menor en el estudio del grupo de Roper. Para ello administraron una dosis de EGCG pura de ~50 mg/kg/día durante 7 semanas, empezando unos 3 días después del destete. Además, y puesto que la dosis ahora utilizada era muy superior a la que había mostrado mejorar la calidad del hueso, analizaron si la nueva mayor dosis y administrada durante mayor tiempo podría mejorar más aún la función del esqueleto. De manera adicional, analizaron también los cambios reales en el nivel de proteína Dyrk1A mediante cuantificación de la actividad cinásica (recordemos que la proteína Dyrk1A es una cinasa); de este modo se podrá comprobar el grado en que la EGCG, que inhibe la actividad de esta cinasa, está siendo realmente activa y cumple la función que se le supone.

Métodos.

La ambición de los objetivos obligó a los autores a disponer de múltiples técnicas de estudio. Las de tipo conductual incluyeron: a) observación y evaluación de la conducta de los animales en un ambiente nuevo con múltiples compartimentos, en el que se mueven espontáneamente; b) reconocimiento de objetos novedosos; c) equilibrio en el tránsito por una viga de madera; d) test de Morris. Las de esqueleto óseo incluyeron una tomografía computerizada del fémur y la resistencia mecánica del hueso. Las bioquímicas consistieron en medir los niveles de la proteína Dyrk1A y cuantificar su actividad cinásica en diversas regiones del cerebro y en el hueso.

La administración de EGCG (50 mg/kg/día) se inició el día 24 postparto y duró hasta el día 68 postparto. A lo largo de ese tiempo los animales fueron sometidos a las distintas pruebas.

Resultados.

Fueron realmente imprevistos. La EGCG no fue capaz de mejorar las pruebas de cognición/conducta de los ratones trisómicos en la mayoría de las pruebas realizadas, ni los resultados relacionados con el esqueleto. Sólo mejoró parcialmente la medición que valoraba la decisión del ratón de correr riesgo en una de las pruebas. Pero no mejoró los resultados ni en el test de Morris ni en el de objetos novedosos. Estos resultados confirman los obtenidos por el mismo grupo investigador con una dosis menor, que tampoco fue capaz de mejorar la cognición/conducta, pero contradicen los conseguidos por el grupo de De la Torre con la dosis alta, a pesar de que la dosis del presente estudio estuvo a la altura de la dosis empleada por De la Torre. Hay que añadir que en otro estudio del grupo de Dierssen (Catuara-Solarz et al., 2015) realizado en ratones Ts65Dn de 5-6 meses de edad, la EGCG tampoco logró mejorar el aprendizaje, y sólo lo hizo cuando se añadió enriquecimiento ambiental al fármaco.

Es llamativo que la dosis alta de EGCG empeoró la estructura ósea y sus propiedades mecánicas, tanto en los ratones trisómicos como en los euploides. Y esto contradice lo descrito por los mismos autores cuando utilizaron dosis más bajas. Lo que hace pensar que el efecto de la EGCG sobre el esqueleto no es uniforme y crece linealmente con la dosis sino que, por el contrario, puede tener un efecto contrapuesto: mejorar a dosis bajas y empeorar a dosis más altas.

Otro aspecto importante del estudio fue la evaluación de la actividad de la proteína Dyrk1A, presuntamente inhibida bajo la acción de la EGCG. El resultado más destacable fue la falta de correlación entre el nivel de proteína alcanzado en el cerebro y el grado de actividad cinásica. De hecho, no observaron diferencias en actividad cinásica entre ratones euploides y trisómicos en ninguna de las tres regiones cerebrales estudiadas. ¿Será que la EGCG no atraviesa suficientemente bien la barrera hematoencefálica y no llega al cerebro?

Conclusión.

A juicio de los autores, sus resultados destacan que existen todavía importantes brechas a la hora de saber el grado en que la EGCG muestra un valor terapéutico para mejorar ciertos rasgos propios del síndrome de Down, y que habrán de ser abordadas en el futuro mediante los modelos animales. Estos modelos habrán de concentrarse en estos cuatro aspectos críticos del tratamiento con EGCG: (1) el momento o periodo en que la EGCG ha de ser administrada, teniendo en cuenta posibles efectos secundarios, y la duración del tratamiento; (2) la dosis óptima de administración; (3) el tipo de suplemento que se administre, ya que en este estudio -especialmente negativo- se empleó EGCG pura, mientras que en el más positivo de De la Torre fue el suplemento denominado Life Extension® Mega Green Tea Extract, Lightly Caffeinated que contiene otras catequinas; (4) los mecanismos que expliquen los efectos terapéuticos de la EGCG: si son debidos a la inhibición de la Dyrk1A o a otros posibles.

Tampoco se debe olvidar que algunos de los efectos de la EGCG sobre la actividad Dyrk1A, descritos por algunos autores, fueron conseguidos en ratones transgénicos; es decir, en un ambiente cromosómico normal. Es posible que en un ambiente trisómico como es el del ratón Ts65Dn, la situación sea muy distinta.

Blazek JD. et al. Rescue of the abnormal skeletal phenotype in Ts65Dn Down syndrome mice using genetic and therapeutic modulation of trisomic Dyrk1A. Hum. Mol. Genet. 24: 5687-5696, 2015.

Catuara-Solarz S. et al. Principal component analysis of the effects of environmental enrichment and (-)-epigallocatechin-3-gallate on age-associated learning deficits in a mouse model of Down syndrome. Front. Behav. Neurosci. 9: 330, 2015

De la Torre R. et al. Epigallocatechin-3-gallate, a DYRK1A inhibitor, rescues cognitive deficits in Down syndrome mouse models abd in humans. Mol. Nutr. Food Res. 58: 278-288, 2014.

Stringer M. et al. Low dose EGCG treatment beginning in adolescence does not improve cognitive in a Down syndrome mouse model. Pharmacol. Biochem. Behav. 138:70-79, 2015.

COMENTARIO.

Los resultados de este segundo estudio, realizado en ratones trisómicos Ts65Dn, cuestionan algunos de los principios sobre los que se basa la propuesta de administrar EGCG a las personas con síndrome de Down. Si algo queda claro es que la diversidad de abordajes, dosis de tratamiento, tipos de extractos, etapa de la vida en que se administra el producto, etc., originan resultados contradictorios que nos llevan a la confusión. Este estudio, además, señala efectos contraproducentes sobre el hueso, al menos a la dosis y edad temprana en que se administró. Y suscita la duda sobre si la acción de la EGCG pueda ser debida realmente a su inhibición sobre la actividad de la proteína Dyrk1A.

Todo ello no hace más que confirmar la prudencia que siempre hemos recomendado a la hora de administrar esta nueva sustancia. Hasta ahora, hay sólo un estudio clínico que muestra efectos positivos moderados en jóvenes adultos con síndrome de Down cuando la EGCG va acompañada de enérgica y constante estimulación cognitiva. Nos consta que algunas familias están dando EGCG a sus hijos pequeños. El estudio actual destaca la improcedencia de esta decisión, ya que puede originar problemas en el desarrollo del esqueleto.

COMENTARIO FINAL.

¿Por qué hemos asociado estos dos artículos?
a. El primero nos ha llevado a la conclusión de que, quizá, la triple presencia del gen Dyrk1A en los ratones trisómicos Ts65Dn contribuya a facilitar el desarrollo de alteraciones neuropatológicas asociadas a la enfermedad de Alzheimer. Podría ocurrir lo mismo en las personas con síndrome de Down.
b. La epigalocatequina (EGCG) es un foco de indudable atención y protagonismo en el actual mundo de la investigación y la clínica sobre el síndrome de Down. Y ello se debe a que se ha asociado sus efectos a la inhibición que ejerce sobre la hiperactividad de la proteína Dyk1A, resultante de las tres copias de gen DYK1A.
c. Por eso, es fácil que algunos propongan ensayar la actividad de la EGCG en personas adultas con síndrome de Down, para ver si protege frente a la evolución hacia el Alzheimer.
d. Sin embargo, el segundo artículo nos señala las muchas dudas de fondo que existen todavía acerca de la acción beneficiosa de la EGCG en su acción sobre cognición y conducta. Por lo que es preciso extremar la prudencia a la hora de hacer recomendaciones, y ensayar también la utilización de otras moléculas inhibidoras de la actividad de la proteína Dyrk1A.

EL COMPUESTO LISTO PARA EL CONSUMO.

A raíz de esta investigación, Laboratorios Grand Fontaine ha desarrollado un complemento alimenticio rico en fibra, sin gluten y sin lactosa, llamado FontUP, que estará disponible en las farmacias en la segunda quincena de junio 2015. En España, FontUP será distribuido por Laboratorios Ordesa.

ALZHEIMER Y SINDROME DE DOWN.

¿Dos caras de la misma moneda?
¿Podría la enfermedad de Alzheimer ser una especie de síndrome de Down adquirido?

Este interrogante lo planteó en 1991 el neurólogo Huntington Potter que opina que ambas patologías son dos caras de la misma moneda. Estadísticamente, las personas con síndrome de Down tienen seis veces más probabilidades de desarrollar alzhéimer. La causa hay que buscarla en esas tres copias del cromosoma 21 que caracteriza su patología. Y es que en este cromosoma se localiza el gen que da lugar a la proteína beta amiloide, la marca característica de la Enfermedad de Alzheimer.

Una dosis extra del gen de la proteína beta amiloide no solo multiplica el riesgo de las personas con síndrome de Down de desarrollar alzhéimer, además adelanta la edad de aparición a los 35 años en algunos casos. Y a los 40, casi todos las personas con síndrome de Down muestran en su cerebro los cambios característicos de la enfermedad de Alzheimer: los depósitos de proteína beta amiloide y los ovillos neurofibrilares formados por la proteína tau.

Las pistas se encuentran también en el cerebro de las personas con alzhéimer: hasta el 15% de sus neuronas contienen una copia extra del cromosoma 21. En lo que parece una forma de síndrome de Down adquirido, originado por una pérdida de precisón, al avanzar la edad, de la maquinaria celular encargada de repartir equitativamente los cromosomas en las divisiones celulares.

De ahí que Potter esté convencido de que para curar la enfermedad de Alzheimer haya que estudiar a fondo el síndrome de Down. Y eso es justo lo que él hace en el Instituto Linda Crnic para el Estudio del Síndrome de Down, en la Universidad de Colorado. Su teoría, aunque al principio resultaba poco creíble, va ganando peso. Ha convencido incluso al director de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, Francis Collins, que manifestó ya hace tiempo en el Senado que hay un «vivo interés» por el estudio conjunto de ambas patologías.

Pero no es el único que se deja arrastrar por lo que parecen interesantes evidencias. Otros investigadores consideran que la hipótesis de Potter es razonable y siguen su estela. Precisamente el último número de Cell Reports publica un trabajo que avanza un paso en esa dirección. En este caso es el equipo de Huaxi Hu, del Programa de Enfermedades Degenerativas del Instituto Stanford-Burnham, en California. Su objetivo, como el de Potter, es también entender la forma en que la copia extra del cromosoma 21 aumenta tanto el riesgo de desarrollar demencia en las personas con síndrome de Down.

Y su empeño ha dado fruto. Lo que han encontrado es una proteína que trabaja como “agente doble”. Se llama SNX27 y se localiza en la membrana celular. Anteriormente habían visto que las personas con síndrome de Down tienen niveles bajos de esta proteína, lo que se traduce en una mala transmisión de la información entre las neuronas que dificulta el aprendizaje y la memoria.

La otra función de esta proteína, la que ahora han descubierto, está relacionada el alzhéimer, ya que han visto que también regula la formación de la proteína beta amiloide. Esto, unido a los hallazgos previos del grupo, desvelaría el proceso que conduce a los cambios en los cerebros de las personas con síndrome de Down, que serían los mismos que causan la demencia en pacientes con Alzheimer.

Previamente habían descubierto que los niveles más bajos de SNX27 en el síndrome de Down son el resultado de una copia adicional de un pequeño ARN que se produce por medio de un gen localizado en el cromosoma 21. Esta molécula llamada miRNA-155, es una pequeña pieza de material genético -un microARN- cuya función es regular la producción de la proteína deficitaria SNX27.

Los denominado micro-RNAS, descubiertos hace relativamente poco tiempo, son fragmentos de material genético que no producen proteínas, pero que juegan un papel clave en la regulación de la expresión génica. Estas prometedoras moléculas puede afinar la expresión de los genes hasta en un 30%. Y cada vez se investiga más en ellas.

El puzle se va completando.

Con este último trabajo, los investigadores pueden encajar todas las piezas: La copia extra del cromosoma 21 provoca un incremento en los niveles de miRNA-155, que a su vez conducen a la reducción de la proteína SNX27. Y esa falta de SNX27 provoca un aumento de la enzima gamma-secretasa, la encargada de dar forma a la proteína beta-amiloide. Finalmente, el exceso de amiloide se acumula formando las placas observadas en los individuos afectados en ambas patologías.

“Hemos definido un mecanismo bastante complejo que explica cómo indirectamente los niveles de la proteína SNX27 conducen a la beta-amiloide”, explican los investigadores. “Aunque puede haber muchos factores que contribuyen a las características comunes del Alzheimer y síndrome de Down, nuestro estudio sugiere una forma de inhibir la gamma-secretasa para evitar que las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de las personas con síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer.”

Diana terapéutica.

“Nuestro próximo paso es desarrollar una prueba de detección para identificar moléculas que pueden reducir los niveles del regulador génico miRNA-155 y, por tanto, restablecer el nivel de la proteína SNX27”, señalan. El objetivo es encontrar moléculas que pueden restaurar el correcto funcionamiento de la cadena de procesos que lleva a la producción de proteína betamiloide. “Estamos trabajando con la Prebys Center Conrad de Química Genómica en Sanford-Burnham para lograrlo esto ” añaden.

Algo que podría ser factible, puesto que cada vez se investiga más en fármacos capaces de regular grupos de genes a través de la modulación de un solo microRNA. Estas líneas terapéuticas se basan en la síntesis de moléculas muy específicas en su acción que interfieren con la función de los microRNAs que causan patologías. 

Los miRNAs se unen a los ARN mensajeros (ARNm), que posible la producción de proteínas. Con su función de regulación de la expresión génica, los miRNAS están implicados en diversos procesos como la diferenciación celular, el control del ciclo celular y la apoptosis. Es por eso que están siendo muy estudiados para entender mejor el cáncer, las cardiopatías o los ictus.

Avances moleculares en el síndrome de Down y su posible aplicación en neurología.

Avances recientes en el síndrome de Down, hacen énfasis en su terapia molecular y potencial terapéutico en enfermedades como Alzheimer (EA) y otros trastornos de déficit cognoscitivo.

Es bien conocida la estrecha relación del S.D. con la EA, de inicio muy temprano. La sobre-expresión de genes del cromosoma 21 es la principal causa del SD, pero se han identificado algunos genes especialmente importantes. Por ejemplo, el gen DYRK1A (dual specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase) participa en el déficit cognitivo tanto en SD como en la EA. Su fisiopatología es porque el exceso de DYRK1A hiper fosforila a la proteína precursora de amiliode (APP) y a la unidad asociada a tubulina (TAU) proteínas bien conocidas en la génesis de la EA. Otra aplicación potencial es que los pacientes con SD presentan menor incidencia de tumores sólidos; su mecanismo es inhibiendo angiogénesis, por inhibición del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) a través de la inhibición de calcineurina, gracias a la sobre-expresión del gen DSCR-1 presente en el cromosoma 21. Aunque el SD aún no cuenta con terapia específica, se realiza terapia molecular en modelos murinos con SD, con dos péptidos intestinales vasoactivos NAP y SAL. Los ratones así tratados mostraron una clara disminución en el déficit cognoscitivo, sugiriendo un alto potencial terapéutico para el SD; así como, otros tipos de retardo mental y déficit de aprendizaje.

El Hsa21 es el cromosoma autosómico humano más pequeño con aproximadamente 33.5 Mb de longitud en su brazo largo. El número de genes que han sido reconocidos en el Hsa21 es superior a 400 y entre las proteínas que codifican dichos genes se han descrito factores de transcripción (18 genes), proteasas e inhibidores de proteasas (6 genes), proteínas de la vía de la ubiquitina (5 genes), interferones y proteínas de respuesta inmune (9 genes), Cinasas (10 genes), procesadores de RNA (5 genes), moléculas de adhesión (5 genes), canales iónicos (7 genes), receptores (5 genes) y proteínas que intervienen en el metabolismo energético (4 genes).

La copia adicional del cromosoma 21 en el SD, genera una sobre-expresión de la mayoría de sus genes, resultando en niveles desregulados (incrementos o decrementos) de la expresión y producción de las proteínas codificadas por esos genes; así como, alteraciones en la regulación (positiva o negativa) de algunos genes ubicados en otro de los 22 cromosomas pero que dependen del Hsa21 para su correcta regulación. Dentro del brazo largo del cromosoma Hsa21 (21q), que posee la mayor parte de los sitios de transcripción de genes de este cromosoma en su mitad más distal (21q22), se ha descrito la existencia de una “región crítica para síndrome de Down” (DSCR, por sus siglas en inglés) que incluye porciones de bandas 21q22.2 y 21q22.3; una región pequeña de aproximadamente 5.4 Mb que se cree, contiene la mayoría de genes responsables de muchas de las manifestaciones fenotípicas del SD, aunque se tiene evidencia certera de que no existe ningún loci único que pueda producir las anomalías por sí sólo, sino que por el contrario, cada uno de los hallazgos clínicos de este síndrome se asocian a genotipos más complejos. En especial importante es el gen de la Kinasa 1A reguladora de la fosforilación de tirosina “Y” de especificidad dual (DYRK1A), localizado dentro de la DSCR del cromosoma 21 (21q22.2)22 cuyo estudio indica que la sobre expresión de este gen, parece ser un factor crítico para el desarrollo del déficit cognitivo en pacientes con SD, así como en aquellos con EA. Las kinasas son proteínas con un papel clave en las vías de regulación de división y función celular. DYRK1A facilita la fosforilación de numerosos sustratos en el citosol, citoesqueleto, sinapsis y núcleo de células, se encuentra sobrerregulada en varios tejidos para el desarrollo del SD, en especial en el cerebro. Se sabe que DYRK1A interactúa con diversas proteínas nucleares del citoesqueleto y sinapsis, incluyendo algunos factores de transcripción y empalme. Se ha reportado que el incremento en la dosis del gen DYRK1A deriva directamente en el decremento de 30 a 60% del nivel de expresión del factor de transcripción silenciador de RE 1 (REST), necesario tanto para mantener la pluripotencia de las células del sistema nervioso como para facilitar la diferenciación neuronal, ya que modula la expresión de genes que codifican canales iónicos, proteínas de sinapsis y receptores de neurotransmisores, organizando primero activación de la transcripción de estos genes durante la diferenciación neuronal, funcionando como silenciador o activador de transcripción según el caso. La activación de REST es indispensable para la transición de células madre embrionarias a progenitoras neuronales (NPC’s) y después a neuronas maduras. Se han identificado al menos 239 genes desregulados debido a la sobre-expresión de DYRK1A a través del complejo regulador de cromatina REST (disminuido por acción de DYRK1A) implicando a esta vía en esta forma hereditaria de retraso mental y sugiriendo un papel crítico de esta kinasa en la patología neuronal.

Canzonetta, et al, han demostrado que inhibiendo la tercera copia de DYRK1A se rescata la expresión de REST a niveles normales. También se ha demostrado que las células madre embrionarias con trisomía 21 muestran expresión prematura de algunos factores de transcripción como Oct4, Nanog y Sox2, llevando a las células a una diferenciación endodérmica y mesodérmica temprana, contribuyendo de manera crítica en la fisiopatogenia del SD, afección fenotípica y en SNC. La afección clínica y el grado de alteración fenotípica de pacientes con SD dependen de la variabilidad genética de cada individuo para la regulación de expresión de los genes (Hsa21 y no Hsa21) y del nivel de producción de ciertas proteínas codificadas en ellos, Las alteraciones genéticas causadas por trisomía del Hsa21, se reflejan fenotípicamente en hallazgos típicos del SD, destacando la reducción en el tamaño y peso del cerebro, con neuronas más pequeñas y en menor número, con disminución en volumen de lóbulos frontales y temporales; una distribución neuronal anormal, así como un árbol dendrítico reducido, anormalidades que favorecen la presencia del retraso mental, se ha reportado que el cerebro de pacientes adultos con SD es aproximadamente 20% más pequeño que los adultos normales, esta reducción se aprecia desde el 4to y 5to mes de gestación, apreciándose una disminución en el número de células en división en especial en áreas como el giro dentado y materia blanca periventricular, llegando a observarse una reducción de entre 20 y 50% en el número de neuronas entre el nacimiento y 5 años de edad, evidenciando por resonancia magnética (RM) una disminución de tamaño en hipocampo y lóbulos temporales y cerebelo. Asimismo, se observa por resonancia magnética que las áreas de materia gris subcorticales se encuentran preservadas en contraste con la disminución de volumen cortical, pudiendo evidenciar una disociación entre el desarrollo de las áreas corticales y subcorticales.

 Enfermedad de Alzheimer en pacientes con síndrome de Down.

El doctor George Jervis en 1948; fue el primero en reportar la relación entre el SD y la EA. Desde entonces se sabe que los pacientes con SD tienen un riesgo elevado de presentar tempranamente esta demencia. Se estima que la prevalencia de EA en pacientes con SD a la edad de 35 años es del 25%, mientras que en aquellos con edades de 60 años o más, es de hasta en un 75%. La detección y atención temprana de las principales comorbilidades del SD, la esperanza de vida de estos pacientes se ha incrementado de manera importante, este incremento en la longevidad ha evidenciado la presencia de alteraciones cerebrales muy similares a las de la EA pero con inicio temprano, aunque también se ha demostrado que el riesgo de presentar EA para los pacientes adultos con SD, no es del 100% como se sugería con antelación, la EA asociada al SD, tiene los mismos síntomas que la EA en población general, pero inicia alrededor de la tercera década de la vida, observándose en el cerebro de los pacientes con estas dos condiciones, amiloidosis ß vascular, pérdida de neuronas y degeneración neurofibrilar, favoreciendo la pérdida de sinapsis, atrofia cerebral y demencia, el diagnóstico de la EA asociada a SD no resulta sencillo debido a que en las personas sin SD que desarrollan EA se observa una clara pérdida de funciones mentales que van limitando la autosuficiencia del paciente, pero en el SD existe un déficit cognitivo previo, complicando la evaluación médica, de manera que la mejor forma de integrar un diagnóstico es documentando la pérdida significativa de funciones mentales superiores en el paciente con SD, en comparación con su estado previo de salud. La proteína precursora de amiloide (APP), conocido factor de riesgo para el desarrollo de EA, se codifica también en el cromosoma Hsa21, localizándose en la mitad proximal del brazo largo de este cromosoma (21q21.3) se ha demostrado la asociación directa entre el inicio temprano de la demencia, la amiloidosis ß y triplicación del cromosoma o de pequeños fragmentos de Hsa21, que incluyan al gen de la APP, se ha observado que la sobre expresión del gen de APP se asocia con el incremento en niveles de ß amiloide en el cerebro de fetos con trisomía 21, así como el desarrollo de placas de ß amiloide en alrededor de la mitad de los pacientes con SD menores de 30 años de edad, pero interesantemente, no es indispensable la sobre expresión de APP para presencia de placas ß amiloides. Se ha reportado en modelos animales, que la simple sobre expresión de DYRK1A incrementa la fosforilación de APP y esta a su vez, promueve la producción del ß amiloide, terminando en degeneración neurofibrilar, en el SD se observa amiliodosis con placas difusas, amorfas y no fibrilares, que pueden aparecer desde los 8 años de vida, contrastando con presencia de placas densas en la EA esporádica. Los sitios más frecuentes donde se han observado depósitos tempranos de ß-amiloide corresponden al hipocampo, áreas parahipocampales y giro temporal inferior. Algunos estudios reportan presencia de depósitos de ß-amiliode en los surcos superficiales de la corteza frontal, con una subsecuente transición hacía áreas corticales más profundas a través de los años. DYRK1A incrementa la placa amiloide a través de la hiperfosforilación de la unidad asociada a tubulina (tau), proteína implicada en la iniciación y ensamblado de los microtúbulos en citoesqueleto, específicamente asociada a los microtúbulos de axones, la hiper fosforilación de TAU lleva a su agregación y pérdida del ensamblado de microtúbulos. TAU no puede así mantener el transporte neuronal mediado por microtúbulos. Por último, la agregación de TAU resulta en degeneración neurofibrilar, fenómeno observado de manera mucho más pronunciada en las neuronas de los pacientes con SD que en aquellos con EA esporádica, y muerte neuronal por apoptosis. La sobre expresión de DIRK1A contribuye de manera directa con el inicio temprano de neurodegeneración, amiloidosis ß, de la pérdida de neuronas y consecuentemente demencia en el SD. Aunque se ha observado que en el cerebro de fetos con SD la concentración de la proteína DYRK1A es normal, en muestras de corteza cerebral de adultos con SD se observa un incremento de 50% en la expresión de esta cinasa; a pesar de que se ha reportado un incremento en la inmunorreactividad de DYRK1A en estudios de inmunoensayo en neuronas de neocorteza, hipocampo y de corteza entorrinal de pacientes con enfermedades neurodegenerativas con hiperforforilación de tau, tales como EA esporádica, EA en el SD y enfermedad de PICK, interesantemente se ha observado que los nudos neurofibilares positivos a DYRK1A están presentes en todos los individuos con SD y EA, en mucho mayor medida, pero sólo están presentes en un 60% de los pacientes con EA esporádica, evidenciando una vez más que el incremento en los niveles de la proteína DYRK1A ligados a la sobre expresión de su gen, se presenta como el principal factor para distinguir el patrón y las consecuencias de la hiperfosforilación de TAU en EA tanto en el SD, como EA esporádica, ya que se relaciona con aparición y progresión de la degeneración neurofibrilar en el SD. Adicionalmente se tienen reportes que indican que DYRK1A puede contribuir con otros tipos de neurodegeneración, entre los que se encuentran: agregación de a-synucleina y fibrilización en cuerpos de Lewi, generando un efecto proapoptótico por efecto de la fosforilación de a-synucleina mediada por DYRK1A; degeneración gránulovacuolar en las neuronas piramidales del hipocampo; y degeneración de neuronas y astrocitos con deposición de cuerpos amiláceos positivos a DYRK1A, observándose todo esto en pacientes con SD y EA, EA sin SD o con otras patologías neurodegenerativas. El factor de transcripción ETS2, enzima de escisión del sitio ß de APP, S100-ß, factor inducible por estrés de la región crítica para SD y la dismutasasuperóxido (SOD), son algunos otros genes codificados en el cromosoma Hsa21 que también se presume que están implicados en la patogénesis de la EA asociada a SD.

PLANTEAMIENTO GENERAL.

La presencia de alteraciones patológicas propias de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro de todas las personas con síndrome de Down a partir de una determinada edad y la sobreexpresión del gen APP y de sus productos a lo largo de la vida de estas personas, como consecuencia de su presencia en el cromosoma 21, son los dos pilares sobre los que se basa la afirmación, comúnmente aceptada, de que existe una estrecha relación entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer. Si bien esta relación es innegable en términos generales, resulta más difícil concretarla en términos prácticos, tanto si se trata de establecer cifras globales de prevalencia como si se intenta descender al diagnóstico preciso en los casos concretos, sobre todo cuando el clínico o el cuidador se enfrenta con el momento difícil de establecer el inicio del posible proceso. Existen varias cuestiones que condicionan seriamente el análisis de esta relación. El modo de realizar el diagnóstico es elemento clave pero, a falta de un marcador biológico objetivo, el diagnóstico clínico de demencia se basa en datos de observación y en tests de evaluación. Para ello, ha de establecerse previamente qué datos son fiables y decisivos. ¿Sirven los datos de diagnóstico, universalmente aceptados en la población general, como prueba diagnóstica para la población con síndrome de Down? ¿Permite la discapacidad intelectual que en su conjunto presentan las personas con síndrome de Down evaluar modificaciones, a veces sutiles, en la capacidad cognitiva y en las habilidades adaptativas con los tests habitualmente empleados para diagnosticar y valorar la evaluación a lo largo del tiempo y la respuesta al tratamiento? Las enormes diferencias interindividuales que existen dentro de la población con síndrome de Down, tanto en sus capacidades personales como estilos de vida, ¿influyen en la iniciación del proceso de demencia o en la apreciación de signos críticos para el diagnóstico? Esta última cuestión cobra enorme trascendencia. Lógicamente, los datos de incidencia y prevalencia de que hoy disponemos se basan en poblaciones de personas con síndrome de Down de edad avanzada que, en su mayoría y a la vista de la evolución positiva que se está consiguiendo en los resultados de la atención global a la persona con síndrome de Down, formaban grupos con escaso bagaje personal en las dimensiones cognitiva y adaptativa (muchos de ellos institucionalizados). Las nuevas generaciones (de entre 30 y 40 años hacia abajo) ofrecen un panorama muy diferente. Desconocemos el grado en que este mejor desarrollo personal y su correspondiente influencia sobre su entorno, puedan modificar o determinar la evolución de los factores neurobiológicos responsables de los cambios neuropatológicos que determinan la iniciación y desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Esto ha de tenerse muy en cuenta a la hora de valorar los datos de las encuestas.

PREVALENCIA DE DEMENCIA TIPO ALZHEIMER EN EL SÍNDROME DE DOWN A partir del trabajo pionero de Mann (1988), la mayoría de los estudios indican que todas las personas con síndrome de Down de más de 35 años presentan signos neuropatológicos cerebrales que son propios de la enfermedad de Alzheimer; pero los estudios de prevalencia indican que no todas desarrollan los síntomas clínicos que acompañan o definen la demencia. Las cifras que se dan varían muy notablemente, entre el 7 y el 50% (Zigman et al, 1995; Zigman y Lott, 2007), dependiendo de lo estrictos que sean los criterios, las medidas que se hayan seleccionado para establecer el diagnóstico y la población concreta en la que se haya estudiado. Visser et al. (1997) siguieron a 307 personas que estaban institucionalizadas, de edades entre 10 y 72 años, y hallaron que 56 (18%) desarrollaron síntomas de demencia de Alzheimer a una media de edad de 56 años. Esta tasa de prevalencia aumentó claramente cuanto mayor era la edad de la población: 11% a los 40-49 años; 66% a los 50-59 años; 77% a los 60-69 años; 100% por encima de los 70 años. En comparación, Holland et al. (1998) investigaron la prevalencia de demencia en una muestra de gente mayor con síndrome de Down (no especificaron cuántas personas estaban institucionalizadas). De una población de 75 adultos, el 24% cumplió los criterios diagnósticos para al menos una forma de demencia. Los participantes más jóvenes (30 a 39 años) que recibieron diagnóstico de demencia utilizando los criterios CAMDEX (The Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly) tendieron a ser diagnosticados con la variante del lóbulo frontal (ver más adelante), mientras que los que estaban en el grupo de 50 a 59 años tendieron a recibir el diagnóstico de Alzheimer. Tyrrell et al. (2001) hallaron una tasa de prevalencia del 13% para la demencia de Alzheimer en una población no institucionalizada de 285 personas con síndrome de Down. Las variables más predictivas fueron la edad, el cuestionario de Habilidades de la Vida Diaria y la epilepsia. Coppus et al. (2006) obtuvieron una prevalencia de 16,8% en una población de 506 personas con síndrome de Down mayores de 45 años. La tasa de prevalencia se doblaba en cada intervalo de 5 años: hasta los 49 años fue del 8,9%, de 50 a 54 años fue del 17,7% y de 55 a 59 años fue del 32,1%. Pasados los 60 años hubo un ligero descenso (25,6%) quizá por la mayor mortalidad en los mayores con enfermedad de Alzheimer frente a los que no la tenían. También comprobaron que estaba fuertemente asociada una historia de depresión. En resumen: la tasa media de prevalencia de enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down parece estar alrededor del 15%, y aumenta con la edad. Depende fuertemente de qué instrumentos diagnósticos se elijan y de los criterios que se empleen. Parece haber un consenso en el sentido de que, si bien la tasa de prevalencia en su conjunto puede ser similar o ligeramente superior a la que se observa en la población general, la media de edad a la que se inicia en la población con síndrome de Down es considerablemente más baja: unos 20 años antes que en la población general (Niewenhuis-Mark, 2009).

DIAGNÓSTICO DE DEMENCIA EN EL SÍNDROME DE DOWN La principal cuestión está en saber si los instrumentos que se utilizan para evaluar la enfermedad de Alzheimer en la población general son igualmente válidos para la que tiene síndrome de Down. En efecto, es posible que existan dificultades para cumplimentar los diversos tests, tanto verbales como no verbales, diseñados originalmente para personas con CI por encima de 100, y que, debido a su menor CI, no lleguen a alcanzar ni siquiera puntuaciones muy bajas (efecto “suelo”). Muchas de esas pruebas requieren habilidad verbal, atención y otras destrezas de las que pueden carecer algunas personas con síndrome de Down. La depresión puede estar presente frecuentemente, pero en el síndrome de Down puede mostrar manifestaciones algo diferentes: no saben verbalizarlo y se ha de recurrir a otros signos (lloro, retraimiento, insomnio, aspecto decaído). Además, es relativamente frecuente que con la edad vayan apareciendo fenómenos depresivos en la población con síndrome de Down, con síntomas que muy bien pueden confundir el diagnóstico (McGuire y Chicoine, 2010). Igualmente, pueden aparecer en la población con síndrome de Down signos propios de alteraciones físicas (por ejemplo, pérdidas sensoriales de visión o audición, hipotiroidismo, apnea del sueño, dolor o molestias por causas orgánicas) que entorpecen el funcionamiento general de una persona e incluso provocan reacciones de conducta, y todo ello puede hacer sospechar falsamente que se inicia la aparición de la enfermedad de Alzheimer. De ahí la necesidad, nunca suficientemente recomendada, de realizar un examen físico completo antes de emitir un diagnóstico. En la tabla 1 se exponen los procesos patológicos que se deben descartar antes de emitir el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. Los síntomas iniciales de la demencia Alzheimer en la población con síndrome de Down pueden diferir de los que se ven en el resto de la población. En la población general, es frecuente que se inicie con problemas de memoria episódica y de orientación. En el síndrome de Down pueden ser más frecuentes los llamados síntomas de la corteza prefrontal: indiferencia, falta de cooperación, apatía, depresión, deficiente comunicación social y alteraciones en las diversas manifestaciones del funcionamiento adaptativo; y sólo más adelante puede manifestarse la pérdida de memoria (Ball et al., 2006; Zigman et al., 1996). Pueden verse igualmente fallos en la función ejecutiva que exige capacidad de planificación, articulación y atención. Son éstos los puntos que un buen test ha de saber evaluar en las personas con síndrome de Down. Es interesante el razonamiento de Azizeh et al. (2000) para explicar la hipótesis de esta temprana deficiencia prefrontal. Se debería a que las alteraciones neuropatológicas se iniciarían en los lóbulos frontales, y no en el hipocampo como en el resto de la población. Es importante, en este sentido, el trabajo de Beacher et al. (2010) que muestra mediante estudios de neuroimagen en personas con síndrome de Down, pero sin demencia, una reducción de volumen de los lóbulos frontales que progresa con la edad; no así en el volumen del hipocampo. Es sabido que la actividad prefrontal es uno de los puntos débiles en las personas con síndrome de Down, por lo que su afectación por las lesiones propias de la enfermedad de Alzheimer ocasionaría un declive más precoz y visible. La disfunción de la corteza prefrontal, pues, aparece como característica más específica de la demencia Alzheimer en las personas con síndrome de Down (v. también Ball et al., 2008; Deb et al., 2007; Krinsky-McHale et al., 2008). De cara al diagnóstico de enfermedad de Alzheimer en la población con síndrome de Down, y en lo que respecta a la valoración de su funcionamiento cognitivo, se recomiendan diversos test diagnósticos que han sido adaptados a su capacidad mental para evitar el efecto suelo. Hon et al. (1999) adaptaron el Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG-R) y lo consideran válido para detectar cambios cognitivos en personas con síndrome de Down con discapacidad de grado leve o moderado o en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Ball et al. (2004, 2006) adaptaron el Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly (CAMDEX-R) (Roth et al., 1999) en una nueva versión para personas con síndrome de Down u otras discapacidades intelectuales (CAMDEX-DS), con el cual detectan declives en el funcionamiento ejecutivo así como modificaciones de personalidad y de conducta. Incluso antes de que parezcan los declives en memoria y orientación. Esta versión ha sido validada a la población española (Esteba, 2010). Otros test cognitivos que se utilizan en la población con síndrome de Down son el Manual of the Dementia Questionnaire for Persons with Mental Retardation (DMR) (Evenhuis, 1992), la Dementia Scale for Down Syndrome (DSDS) (Gedye, 1995) que está orientada más específicamente hacia los síntomas de la demencia de Alzheimer. Dadas sus características, es especialmente importante valorar los cambios que aparecen en el estado emocional, en la motivación y en el funcionamiento ejecutivo mediante entrevistas, informes de los cuidadores y cuestionarios. Porque a la disfunción ejecutiva es frecuente que acompañen los cambios de comportamiento y de habilidades sociales, más fácilmente detectables. En la tabla 2 se ofrece un listado de cambios en la conducta que han sido recogidos a partir de los estudios de diversos autores (Niewenhuis-Mark, 2009). Hay dos aspectos a destacar de forma especial en el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer en las personas con síndrome de Down. El primero es la facilidad con que muchos de los síntomas arriba indicados pueden confundirse con el diagnóstico de depresión por ser comunes a ambas condiciones. La diferencia es importante porque el pronóstico y el tratamiento son radicalmente distintos. Es necesario hacer un seguimiento del funcionamiento afectivo mediante observación longitudinal, dado que en la depresión es más probable que aparezcan altibajos en el estado de ánimo y es reversible mediante fármacos, mientras que en la enfermedad de Alzheimer los síntomas son progresivos y el deterioro es irreversible. Los datos de la tabla 3 ayudan a discriminar los síntomas.

[Tabla I] PROCESOS PATOLÓGICOS QUE SE DEBEN DESCARTAR ANTES DE DIAGNOSTICAR ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN LAS PERSONAS CON SÍNDROME DE DOWN.

• Depresión y otros problemas psicológicos

• Apnea del sueño

• Trastorno tiroideo

• Déficit de vitamina B12

• Enfermedades metabólicas (renales, diabetes, anomalías del calcio)

• Enfermedad celíaca

• Pérdida de audición o de visión

• Inestabilidad atlo-axoidea u otros problemas cervicales

• Cardiopatías

• Trastornos convulsivos

• Hidrocefalia con presión normal

• Efectos secundarios de los medicamentos

• Dolor crónico por diversas causas (cólicos, artrosis, etc.).

 [Tabla II] CAMBIOS DE CONDUCTA DESCRITOS EN PERSONAS CON SÍNDROME DE DOWN DIAGNOSTICADAS DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. (Niewenhuis - Mark, 2009)

• Apatía

• Episodios de excitación ruidosa

• Irritabilidad

• Andar perdida, confusión

• Conducta destructiva, agresiva o difícil

• Letargia, retraimiento, pérdida de interés

• Estar como “boba”

• Limitación en la respuesta a la gente

• Inadecuación social, aislamiento

• Cambios fuertes en el apetito (frecuentemente, pérdida de peso)

• Desasosiego

• Trastornos del sueño

• Incontinencia

• Muy poco cooperadora

• Ansiedad y estar temerosa

• Tristeza

• Hurtos, conducta regresiva en general

• Cambios de personalidad

• Aumento de dependencia.

[Tabla III] LISTADO DE SÍNTOMAS QUE PUEDEN AYUDAR A DIFERENCIAR LA DEMENCIA DE LA DEPRESIÓN EN EL SÍNDROME DE DOWN SÍNTOMAS PROPIOS TANTO DE DEPRESIÓN COMO DE DEMENCIA.

· Apatía/inactividad

·  Pérdida de habilidades de autoayuda

·  Depresión

·   Incontinencia

·   Retraso psicomotor

·   Irritabilidad

·   Falta de cooperación, terquedad

·   Aumento de dependencia

·    Pérdida de interés

·    Pérdida de peso

·   Deterioro emocional

·   Conducta destructiva

·   Alucinaciones, delirios

·   Dificultades para el sueño

SÍNTOMAS DE DEMENCIA.

·  Convulsiones

·  Cambios de personalidad

·  Declive de memoria visual

·  Pérdida de lenguaje

·  Desorientación

·  Preocupación excesiva por su propia

·  Salud

·  Incapacidad para orientarse

·  Conducta estereotipada

·  Trastorno en su capacidad de

·  Aprendizaje

·   Pérdida de habilidades laborales

·  Temblor fino de dedos

·  Modificaciones del EEG

·  Deterioro intelectual

·  Síntomas de depresión

·  Tristeza

·  Crisis de sollozos

·  Fácil cansancio

·  Declive psicomotor

·  Cambios de apetito

·  Conducta auto-lesiva

·  Conducta agresivo

El segundo aspecto es la necesidad de partir de una sólida línea de base que defina el estado cognitivo, adaptativo y emocional de cada persona, obtenida a una edad en la que todavía se encuentre en situación normal y estable: hacia los 35 años. Para ello se debe hacer una evaluación completa y, a partir de entonces, se ha de repetir la evaluación cada año con el fin de realizar un seguimiento evolutivo que permita determinar el inicio de un posible deterioro. Entre nosotros, y basándose en un estudio de seguimiento neuropsicológico con un grupo de personas con síndrome de Down mayores de 30 años que trabajan en empresas ordinarias, Fernández Olaria (2009) ha propuesto el Protocolo Aura de Seguimiento Neuropsicológico PAS-NPS para personas adultas con discapacidad intelectual. Este seguimiento ha de ser realizado por personas bien entrenadas. 

MECANISMOS PATOGENÉTICOS ENVEJECIMIENTO PRECOZ Diversos trabajos científicos publicados en los últimos años avalan la presencia de envejecimiento orgánico en los sistemas de la persona con síndrome de Down, incluido su cerebro. Beacher et al. (2010) han mostrado recientemente cambios degenerativos en el cerebro de adultos con síndrome de Down que no tenían demencia. Estos cambios consisten en una disminución progresiva y relacionada con la edad de todo el volumen cerebral, y especialmente en las regiones frontales (corteza prefrontal), lóbulos parietales y lóbulos temporales. En concordancia con ello, existe una expansión del volumen de los ventrículos cerebrales. Estos hallazgos complementan otros anteriores en igual sentido (Pinter et al., 2001; Teipel et al., 2004). Dado que la especificidad de estas alteraciones queda circunscrita al síndrome de Down, se considera que son consecuencia de la sobredosis génica propia de la trisomía 21. Es creencia generalizada que el principal factor responsable es la presencia de estrés oxidativo que se mantiene a lo largo de la vida. El exceso con que los radicales de oxígeno altamente reactivos son sintetizados no se ve compensado por mecanismos neutralizadores, y se debe a la sobreexpresión de genes del cromosoma 21 implicados en la producción de dichos radicales. De entre varios genes, destaca el gen de la enzima superóxido dismutasa 1, cuya función es la de canalizar los radicales de oxígeno hacia el peróxido de hidrógeno. El estrés oxidativo puede detectarse incluso en células cerebrales obtenidas de fetos con síndrome de Down y aisladas en cultivo (Busciglio et al., 1995; Pelsman et al., 2003), en macrófagos (Pallardó et al., 2006), y en fibroblastos (Capone et al, 2002). Las mitocondrias de las células representan la principal fuente de producción de superóxidos; pues bien, se han demostrado serias alteraciones de proteínas mitocondriales en células de personas con síndrome de Down (Kim et al., 2000). Esto quiere decir que, a lo largo de la vida de la persona con síndrome de Down, sus células, incluidas las neuronas, están bajo amenaza permanente del estrés oxidativo, con afectación mitocondrial que erosiona la vida de la célula, facilitando su envejecimiento y muerte (Pallardó et al., 2006)

PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN EL SÍNDROME DE DOWN Es de destacar la aparición temprana de alteraciones neuropatológicas en el cerebro de las personas con síndrome de Down que son propias de la enfermedad de Alzheimer. Estas alteraciones consisten en la formación de placas amiloides formadas por los depósitos de una sustancia que se llama proteína beta amiloide (βA) y de ovillos neurofibrilares que se deben a la acumulación intraneuronal de una proteína asociada a los microtúbulos que se llama proteína tau (MAPT). Junto a ello aparece una pérdida neuronal de intensidad variable. Todas estas lesiones varían en intensidad y en ubicación dentro del cerebro, pero lo característico del síndrome de Down es la precocidad con que aparecen (tabla 4). Sin embargo, el hecho de que aparezcan estas lesiones neuropatológicas no significa que se acompañen de demencia. La aparición de demencia dependerá probablemente de la intensidad y localización de las lesiones, es decir, de que afecten a puntos críticos del cerebro. Como ya se ha descrito, la sustancia βA está formada por péptidos, los principales de los cuales son el βA-40 y el βA-42, ambos formados a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) mediante la acción de las enzimas β-secretasa (BACE1) y γ-secretasa. La síntesis de esta proteína depende de su correspondiente gen, el APP, que está localizado en el cromosoma 21 y que habitualmente está sobreexpresado en el síndrome de Down al existir 3 copias del gen en lugar de 2. En consecuencia, se aprecia un exceso de contenido de la APP en la sangre de las personas con síndrome de Down muy tempranamente, y lógicamente también en su cerebro. Numerosas investigaciones han demostrado que la presencia de βA 40-42 juega un papel prominente en la génesis de la enfermedad de Alzheimer. Así, por ejemplo, mutaciones observadas en el gen APP (p. ej., duplicación en un cromosoma) son causa de la aparición de ciertas formas precoces de enfermedad de Alzheimer familiar (Rovelet-Lecroux, 2006). Esto da origen a la hipótesis de la llamada cascada amiloide. Si en la enfermedad de Alzheimer hay característicos depósitos de βA, si ésta se forma a partir de la APP y en el síndrome de Down hay exceso de APP, es fácil establecer una relación causa-efecto y responsabilizar al exceso de dosis del gen de la APP como causante primario de la precoz aparición de enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down. De hecho, en una persona con síndrome de Down que tenía una traslocación parcial del cromosoma 21 en la que faltaba el gen APP, no apareció ni demencia ni neuropatología propia de la enfermedad de Alzheimer (Prasher et al., 1998). Y en cambio, en cuatro personas con traslocación del cromosoma 21, con pocas manifestaciones propias del síndrome de Down pero el segmento traslocado contenía el gen APP, desarrollaron demencia de forma precoz (Ringman et al., 2008). Pero las cosas no son tan sencillas. En primer lugar, si bien es cierto que los péptidos βA se forman a partir de la APP, lo normal es que esta proteína origine otro péptido distinto, el amiloide α que no es neurotóxico. Es decir, que el exceso de APP originaría un exceso de amiloide α pero no necesariamente de los βA 40 y 42 que son los tóxicos. Algo, pues, tiene que ocurrir para que se desvíe la transformación de APP hacia la producción de βA. En segundo lugar, la acumulación de βA no conduce directamente a la muerte neuronal que vemos en la enfermedad de Alzheimer sino que requiere la iniciación de un proceso secundario. Con otras palabras, la acumulación de βA es condición necesaria pero no suficiente para que se inicie la neuropatología propia de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, se ha comprobado en la clínica humana que no existe una correlación entre la deposición total de amiloide y la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer. Y es que otro factor de decisiva importancia es la presencia de los ovillos neurofibrilares con MAPT así como la presencia de otros oligopéptidos derivados de la APP y distintos de los βA 40 y 42. ¿Cómo interactúan el βA y el MAPT en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer? Se sabe que los monómeros de βA pueden formar especies oligoméricas solubles que ocasionan profunda disfunción de las sinapsis (Jang et al., 2010; Querfurth y LaFerla, 2010) sin que lleguen a ocasionar necesariamente muerte neuronal; pero también estos oligómeros pueden disparar la patogenia hacia la formación de MAPT (ver más adelante), haciendo que la MAPT inicialmente soluble vaya sufriendo procesos de hiperfosforilación que terminen en un proceso de aceleración de la agregación de MAPT insoluble y tóxica. La acumulación final de estas especies patógenas conduce a la muerte neuronal y a los correspondientes efectos cognitivos propios de la demencia. En los individuos jóvenes con síndrome de Down (por debajo de 30 años), la acumulación de βA se manifiesta en forma de depósitos difusos sin que aparezca degeneración neurítica. Estas placas difusas son tioflavina-S negativas, indicando la ausencia de amiloide fibrilar. Con el tiempo, las especies βA extracelulares en el síndrome de Down pueden ser modificadas mediante procesos de isomerización, racemización y oxidación dando origen a formas más insolubles que terminan por formar depósitos. El procesamiento de APP tiene lugar en el sistema de endosomas/lisosomas. Cuando se analiza la ubicación de la βA intracelular, se encuentra que su localización está en dicho sistema. Uno de los primeros rasgos que se aprecian en el síndrome de Down es la alteración del sistema endosomal/lisosomal. Incluso en un cerebro de un feto con síndrome de Down de 28 semanas de gestación se apreció engrosamiento endosómico como signo de alteración. Cabría pensar que la triplicación del cromosoma 21 con el consiguiente aumento en los productos propios de sus genes es capaz de iniciar la activación temprana y la disfunción del sistema endosómico, y de ese modo provocar la producción de βA (Cataldo et al., 2000, 2003: Nixon y Cataldo, 2006). El factor desencadenante capaz de disparar la activación y la disfunción del sistema endosómico en las células del síndrome de Down puede ser, precisamente, la alteración del metabolismo energético que se observa en esas células. La propia sobreexpresión de APP tal como se ve en el síndrome de Down puede alterar la función de las mitocondrias, lo que a su vez favorece el incremento y acumulación intracelular de βA. Las alteraciones en el metabolismo energético mitocondrial pueden estar en la base de todo este proceso, de modo que la fuente principal de especies de oxígeno reactivo es la que contribuiría a que la proteína APP fuera procesada hacia la vertiente amiloidogénica. Existiría, pues, una estrecha relación entre la disfunción mitocondrial, la producción de radicales de oxígeno reactivo y la producción de βA. La presencia e implicaciones del estrés oxidativo han sido estudiadas en uno de los modelos de ratón para la enfermedad de Alzheimer más fiables: el ratón triple transgénico que almacena tres transgenes críticos: el de una de las presenilinas, PS1M146V, el de la proteína APP, APPSWE, y el de la proteína tau, TauP301L [MAPTP301L] (Resebde et al., 2008). En estos ratones triple-transgénicos existe un incremento en la peroxidación de lípidos, que es un marcador de estrés oxidativo, previo a la aparición de las patologías βA y tau. El estrés oxidativo aparece como un hecho temprano en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. En el modelo de ratón, la oligomerización de βA se inicia entre los 2 y los 6 meses de edad, lo que sugiere que el estrés oxidativo observado entre los 3 y 5 meses puede ser iniciado por la presencia de βA oligoméricos. Las formas solubles de este péptido, ligandos difusibles derivados del amiloide, estimulan una formación en exceso de las especies de oxígeno reactivo. En conclusión, se propone que el estrés oxidativo es un hecho precoz que desencadena la disfunción endosómica, y desplaza a la APP hacia la vía de producción de βA. Volviendo ahora a la patogenia de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down, son abundantes los estudios que documentan la presencia de estrés oxidativo en diferentes órganos de las personas con síndrome de Down, incluido el sistema nervioso central (Pallardó et al., 2006). Como ya se ha mencionado, neuronas fetales de síndrome de Down mantenidas en cultivo muestran acumulación intracelular de radicales de oxígeno reactivo, incluida la peroxidación de lípidos, así como alteraciones de la función mitocondrial (Busciglio et al., 1995; 2002). Y de acuerdo con la hipótesis propuesta, los cultivos neuronales obtenidos de cerebro fetal con síndrome de Down muestran alteraciones en el procesamiento del APP y acumulación de βA intracelular. De este modo, la convergencia de dos factores fundamentales que derivan de la sobreexpresión de genes en el síndrome de Down, como la producción excesiva de APP y el aumento de estrés oxidativo, conducen hacia la sobreproducción de βA la cual, a su vez, refuerza la disfunción mitocondrial y potencia la cascada amiloide (Zana et al., 2007). Pero en la neuropatología y en la patogenia de la EA existe otro importante elemento: la proteína tau que se encuentra íntimamente ligada a los ovillos neurofibrilares. Esta proteína se caracteriza por su enorme riqueza de fosforilación que la transforma y le hace perder su flexibilidad. Pues bien, una enzima fosforilante que ha mostrado gran capacidad para fosforilar la proteína tau es la Dyrk1A, codificada por el gen DYRK1A presente en el cromosoma 21 y sobreexpresado en el síndrome de Down. Kimura et al. (2007) demostraron que la proteína βA, en especial la βA-42, promueve un aumento de la transcripción de DYRK1A en células de neuroblastoma, y esto se observa también en modelos de ratones transgénicos. La sobreexpresión de este gen hiperfosforila la proteína tau, un rasgo típico de los ovillos neurofibrilares presentes en la neuropatología Alzheimer del síndrome de Down (Liu et al., 2008). De este modo, DYRK1A podría ser el eslabón patogénico entre el exceso de βA-42 y la proteína tau hiperfosforilada, que se aprecia en la enfermedad de Alzheimer. El exceso de βA podría elevar la transcripción del gen DYRK1A (ya sobreexpresado de por sí en el síndrome de Down), y el incremento de la enzima DYRK1A provocaría la fosforilación de la proteína tau (Liu et al., 2008). Toda esta explicación patogénica tiene su fundamento en la hipótesis amiloidogénica que defiende que el factor fundamental de patología Alzheimer es la presencia de amiloide. Pero la toxicidad neuronal que caracteriza a esta enfermedad puede provenir también de otros fragmentos derivados del APP, oligopéptidos más pequeños que βA-42 y no amiloidogénicos, como son βA17-40/42 y βA11-40/42. Tales oligopéptidos tienen capacidad de formar canales iónicos en la membrana, con capacidad para incrementar fuertemente la entrada de calcio con su correspondiente acción neurotóxica (Jang et al., 2010). Puesto que en definitiva derivan de la APP y ésta se encuentra aumentada en el síndrome de Down, seguiría teniendo particular protagonismo la triple presencia del gen APP como factor determinante de la asociación entre síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.

 

TERAPÉUTICA DE LA DEMENCIA TIPO ALZHEIMER.

EN EL SÍNDROME DE DOWN.

Han de distinguirse dos aspectos: 

1) el cuidado general de la persona para mantener su calidad de vida en el mejor grado posible;

 2) la aplicación de fármacos (Flórez, 2003).El cuidado del paciente y la calidad de vida, La calidad del envejecimiento de una persona en general, y de una persona con discapacidad intelectual en particular, depende en buena parte de la calidad que haya tenido a lo largo de su vida, del grado en que su vida haya tenido un proyecto y éste haya sido seguido con constancia. Cuanto más se haya poseído, más retendrá o más se tardará en perderlo. Y esto sirve para conseguir que continúen en la realización de algunas actividades, en el arreglo personal, en el mantenimiento de la comunicación, etc. Cuidar adecuadamente a un paciente con enfermedad de Alzheimer es todo un reto; hacerlo a uno que, además, tiene síndrome de Down no es necesariamente más difícil, pero es posible que el declive sea más rápido y el cuidador se alarme.. 

LA APLICACIÓN DE FÁRMACOS No se trata de explicar ampliamente la terapéutica farmacológica en la demencia tipo Alzheimer. Me limitaré a resumir los datos de que disponemos en el tratamiento farmacológico de la demencia en las personas con síndrome de Down, prescindiendo de posibles abordajes que no han sido comprobados. Los únicos fármacos que en la actualidad se admite que ofrecen alguna ligera mejoría para algunos de los síntomas, y eso sólo en las etapas más iniciales de la enfermedad, son los inhibidores de la acetilcolinesterasa (anticolinesterásicos) y la memantina. Pero los informes de las bases de datos Cochrane son hasta el momento muy escépticos, dada la escasez de estudios bien controlados. En el síndrome de Down se da la circunstancia de que la actividad colinérgica se encuentra ya disminuida en edades tempranas aun cuando no haya signos de demencia de la enfermedad de Alzheimer; si a ello se sumara la instauración de la enfermedad de Alzheimer, es de suponer que el déficit colinérgico será aún mayor. Eso significaría que los fármacos anticolinesterásicos estarían aún más indicados, incluso a edades en que aún no se objetivaran signos propios de la demencia. Pero, en contraste con los numerosos estudios realizados con estos fármacos en la enfermedad de Alzheimer de la población general, son muy escasos los efectuados en la población con síndrome de Down (Flórez, 2009). Kishnani et al. (1999) analizaron el efecto del donepezilo en un estudio abierto sobre 4 adultos con síndrome de Down: 2 jóvenes adultos de 24 y 27 años sin demencia, y otros 2 de 38 y 64 años con signos de enfermedad de Alzheimer. La dosis fue de hasta 10 mg., y la administración duró entre 26 y 68 semanas. En este estudio sólo mejoraron ligeramente en la escala adaptativa los dos sujetos sin demencia, pero no se vio prácticamente mejoría en los dos con demencia. Prasher et al. (2004) estudiaron el donepezilo en 30 pacientes con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer durante 24 semanas, en condiciones doble-ciego y control con placebo, y siguió su evolución mediante la evaluación con la Dementia Scale for Mentally Retarded Persons (Evenhuis 1992). El donepezilo produjo una reducción que estadísticamente no fue significativa en el deterioro del funcionamiento global, en las habilidades cognitivas y en la conducta adaptativa. Los que recibieron el fármaco puntuaron peor en síntomas neuropsiquiátricos, quizá por ser más conscientes de los efectos adversos. Posteriormente, estos autores siguieron estudiando el efecto del donepezilo a largo plazo (104 semanas) en 25 de los pacientes incluidos en el estudio anterior. El donepezilo produjo una mejoría inicial, pero después siguió el deterioro; sin embargo, al cabo de las 104 semanas este deterioro fue significativamente menor en los pacientes tratados con donepezilo. Lott et al. (2002) realizaron un estudio abierto con donepezilo en 9 pacientes con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer durante 83-182 días. Utilizaron la escala Down Syndrome Dementia Scale de Gedye (1995). El donepezilo (dosis de hasta 10 mg) produjo una mejoría significativa en la puntuación total de demencia. En España se ensayó el donepezilo en un grupo de 16 pacientes con síndrome de Down y demencia progresiva: 8 fueron tratados durante 24 semanas con donepezilo (5 mg/día durante 4 semanas y 10 mg/día posteriormente) y otros 8 recibieron placebo (Boada-Rovira et al., 2005). Fueron evaluados por la escala de Evenhuis antes citada y por una escala de medidas adaptativas. Los sujetos tratados mostraron estabilidad en las puntuaciones o una cierta mejoría en las escalas de independencia y conducta social. Sobre el posible valor de la rivastigmina sólo hay un estudio de Prasher y col. (2005), que la aplicaron en condiciones no ciegas a 17 pacientes con demencia tipo Alzheimer y síndrome de Down durante 24 semanas. Se inició con una dosis de 1,5 mg que aumentó gradualmente hasta 12 mg. Compararon los efectos obtenidos con los de un grupo control (n = 13) previamente estudiado con placebo. En ambos grupos hubo un deterioro, pero la tasa de cambio del funcionamiento global y de la conducta adaptativa fue algo menor en el grupo tratado con rivastigmina. La mayoría de las reacciones adversas son de intensidad ligera o moderada, pasajeros, reversibles y guardan relación con la dosis (Prasher et al., 2004). Pueden tener mayor significado la disminución de la frecuencia cardíaca (que suele ser inicialmente más baja en algunas personas con síndrome de Down), la úlcera gastroduodenal con hemorragia, las convulsiones y la depresión. Por eso se recomienda siempre empezar con dosis bajas e ir elevándolas en función del efecto. De los estudios publicados, queda la impresión de que las personas con síndrome de Down pueden tener una menor tolerabilidad al donepezilo (con mucho el más estudiado), quizá por no manejar bien las dosis iniciales (Kondoh et al., 2005). Son contraindicaciones la enfermedad del seno, las anomalías de conducción supraventricular, los antecedentes de úlcera péptica, el asma y las broncopatías crónicas, la anestesia y las insuficiencias renal (rivastigmina y galantamina) y hepática (donepezilo). Puesto que la rivastigmina y la galantamina tienen una semivida corta (1-2 h y 5-7 h, respectivamente) y se unen escasamente a las proteínas, las posibilidades de acumulación o de interacciones con otros fármacos son bajas salvo en caso de insuficiencia renal. Con el donepezilo, en cambio, su prolongada semivida (50-70 h) y elevada unión a proteínas lo hacen más susceptible a la acumulación. No siempre es fácil decidir cuándo suspender la medicación; ciertamente, cuando la intensidad de las reacciones adversas la hacen intolerable. Pero es más complejo decidir si la medicación resulta ineficaz o ha dejado de ejercer una influencia beneficiosa. Y esto es más difícil en el caso de las personas con síndrome de Down y demencia, en las que se conoce menos la evolución natural del proceso degenerativo. Se ha planteado la cuestión de si sería conveniente prescribir estos fármacos a una persona con síndrome de Down cuando ya se sabe que tiene neuropatología tipo Alzheimer aun cuando no se hayan manifestado los signos de demencia. O cuando empieza a mostrar signos de declive en sus habilidades cognitivas y lingüísticas aun cuando no haya demencia propiamente dicha. No tenemos todavía respuesta para ello.

Autismo y síndrome de Down.

Se sabe que entre el 1 y el 11% de pacientes con SD padecen autismo, siendo éste uno de los padecimientos psiquiátricos más frecuentes en el SD. El diagnóstico de autismo en pacientes con SD es difícil pues no siempre son observables algunos estereotipos o alteraciones en el comportamiento del paciente; sin embrago, se observa alta frecuencia de ansiedad y aislamiento social, resistencia al cambio, así como algunos rasgos de personalidad obsesiva. En estos pacientes queda manifiesta la dificultad para adquisición de habilidades adaptativas. Los niños con SD y autismo presentan mayor alteración cognitiva y aunque aún no se tiene una explicación fisiopatológica sólida, reportes recientes muestran que los pacientes con SD y autismo incrementan el volumen de materia blanca en cerebelo y en tronco cerebral comparado con aquellos con SD sin autismo demostrado por resonancia magnética. En el análisis genético del autismo, se ha revelado la participación de varios genes involucrados con muchas funciones cerebrales a través de alteraciones en diversas proteínas de membrana, de sinapsis, postsinápticas, de citoesqueleto, moléculas de adhesión celular en neuronas y de señalización celular, entre las que se encuentran la propia DYRK1A, así como KATNAL2, CHD8, SCN2A y POGZ, algunas de ellas con mutaciones relacionadas a edad avanzada de los padres y cuyas alteraciones derivan en deterioro del neurodesarrollo, contribuyendo como factor de riesgo para el autismo, aunque no se ha encontrado ningún gen directamente asociado con esta enfermedad.

Cáncer y S.D.

Los patrones de presentación de cáncer en pacientes con SD son diferentes al resto de la población, lo que sugiere una clara inhibición de algunos tipos de cáncer por presencia de la tercera copia del cromosoma Hsa21. Paralelamente, los pacientes con SD tienen un incremento del 10 al 20% de desarrollar leucemia mieloide aguda, en particular del subtipo mielocarioblástica,

Inhibición de tumores sólidos en el S.D:

A pesar de que en los pacientes con SD se pueden observar tumores como linfomas y retinoblastomas; el análisis de reportes de grandes poblaciones de pacientes ha demostrado una ocurrencia significativamente menor de tumores sólidos en aquellos individuos con SD, En especial se han asociado cuatro genes del Hsa 21 con la inhibición tumoral.

a- La proteína S100-ß, secretada tanto por células gliales como por células no neuronales en el sistema nervioso periférico, que puede inhibir el crecimiento y producir muerte en líneas celulares de retinoblastoma.

b- El gen COL18A1, que codifica la proteína endostatina, conocida por su efecto antiangiogénico e inhibidor del desarrollo tumoral.

c- El gen DSCR-1, el gen regulador de la calcineurina 1 (RCAN1), que bloquea la progresión tumoral suprimiendo la señalización angiogénica mediada por el factor de crecimiento vascular endotelial (VGEF) a través de la vía de la calcineurina, cuya asociación al gen DYRK1A, se asocia a la disminución drástica de la angiogénesis.

d- Por último, el proto-oncogen ETS2, que confiere protección contra el desarrollo de tumores intestinales.

 Leucemias en SD:

La mayoría de casos de leucemia relacionada con SD en niños, corresponden a leucemia mielocarioblástica aguda (AMKL), un subtipo raro. Se sugiere que la trisomía Hsa21 contribuye directamente a la transformación maligna de las células hematopoyéticas, por la presencia de genes ETS, ERG y ETS2 dosis-sensibles, que favorecen la proliferación de megacariocitos y porque la carga trisómica de Hsa21 incrementa el estrés oxidativo con un consecuente metabolismo del folato alterado que predispone a la adquisición de mutaciones somáticas del gen GATA1, un factor de transcripción ligado al cromosoma X que resulta esencial para la diferenciación de eritrocitos y megacariocitos, alterados en casi todos los casos de AMKL y SD, en contraste con aquellos casos de AMKL sin SD. Se ha identificado una región crítica para leucemia en el cromosoma Hsa21, de 8.35 Mb, que contribuye a elevar el riesgo de desarrollar desorden mieloproliferativo transitorio (TMD, por sus siglas en inglés), un desorden bien reconocido como una preleucemia clonal caracterizada por acumulación de megacarioblastos inmaduros en hígado y sangre periférica del recién nacido, presente en aproximadamente el 10% de los neonatos con SD. Esta región incluye los oncogenes RUNX1, ERG y ETS2. Después de un periodo de latencia que va de uno a cuatro años, el 20 a 30% de los niños que padecieron TMD desarrollan AMKL cursando con anemia, trombocitopenia, mielofibrosis, organomegalia, lesiones óseas severas y leucocitosis. Se ha observado que los niños con SD y AMKL muestran excepcionales rangos de curación y sobrevida. La aplicación subcutánea de dosis bajas de arabinósido de citosina, induce remisión en casi todos los casos de AMKL y TMD sin presentar toxicidad aunque también son más vulnerables a la toxicidad de otros agentes quimioterapéuticos.

 Diagnóstico.

El diagnóstico clínico de SD se puede establecer desde antes del nacimiento a través de la observación de las características fenotípicas por ecografía confirmándose por cariotipo. Las alteraciones neurológicas, del comportamiento y los problemas psiquiátricos, son altamente frecuentes en los pacientes con SD. Se pueden observar convulsiones en un 5 a 13% de los casos, con un patrón bimodal de presentación. El 40% de los pacientes presentan crisis convulsivas antes del primer año de edad, por lo general de tipo espástico, y otro 40% de los casos desarrolla crisis convulsivas hacia la tercera década de vida, casi siempre de tipo tónico-clónicas o mioclónicas. La demencia asociada al desarrollo temprano de la EA en pacientes con SD, es altamente frecuente, entre 50 y 70% de los pacientes con SD presenta la enfermedad a los 60 años. Entre las comorbilidades más frecuentes se encuentran principalmente, las malformaciones congénitas cardiacas (MCC) presentes en 44 a 58% de los pacientes en especial los defectos del septo aurículoventricular y los defectos de la pared interventricular presentes en 54 y 33% de los casos de MCC respectivamente y las malformaciones congénitas del tractogastrointestinal (atresia esofágica, estenosis pilórica o duodenal, páncreas anular, atresia anal y megacolon), observadas en 4 a 10% de los casos, con sus consecuentes desbalances nutricionales, por lo que los pacientes pueden presentar retraso en el desarrollo. El diagnóstico temprano y la pronta intervención médica o quirúrgica incrementan significativamente las posibilidades de éxito y esperanza de vida del paciente. Más de la mitad de los individuos con síndrome de Down tienen alteraciones oculares como estrabismo (20 a 47%), nistagmo (11 a 29%), catarata congénita (4 a 7%), catarata adquirida (3 a 15%) y errores de refracción (43 a 70%). Además, del 60 al 80% de ellos tienen un déficit auditivo. Los problemas respiratorios son la principal causa de hospitalización de los niños con SD, por lo general las estadías nosocomiales son más largas que las de niños sin SD. La obesidad, disfunciones de tiroides y problemas óseos tienen una alta incidencia en estos pacientes con 30 a 35%, 28 a 40% y 10 a 30%, respectivamente. Diagnóstico prenatal: los métodos auxiliares para el diagnóstico prenatal del síndrome de Down incluyen desde marcadores séricos hasta estudios ultrasonográficos y su uso dependerá de los factores de riesgo específicos de cada pareja y del momento del embarazo en que sean indicados, pues como señala la Guía de práctica clínica: “diagnóstico prenatal del síndrome de Down”, publicada por la Secretaría de Salud del Gobierno Federal de México en el 2011: “el objetivo principal del diagnóstico prenatal no es la interrupción del embarazo per se ante la detección de uno de tantos defectos posibles, sino la detección y manejo oportuno de un feto con problema para mejorar, en la medida de las posibilidades, su supervivencia y calidad de vida posnatal. El diagnóstico prenatal confirmatorio del SD se realiza a través de procedimientos invasivos en los que se realiza un cariotipo a las células cultivadas obtenidas de las vellosidades coriónicas o células fetales periféricas. Los métodos de diagnóstico prenatal presuntivo de SD son la presencia de niveles elevados de alfa fetoproteína y la detección de translucencia nucal por ultrasonografía. Los métodos confirmatorios son el ultrasonido de alta definición, alfa fetoproteína expandida, y la realización de cariotipo. Manejo del paciente y terapias disponibles. La esperanza de vida de los pacientes con SD se ha incrementado con rapidez en las últimas décadas, llegando a rebasar los 55 años de edad en países desarrollados. Esto, gracias al tratamiento quirúrgico temprano de las malformaciones cardiacas y gastrointestinales. Una vez superado el primer año de vida, tiempo en el que se presenta la mayor probabilidad de muerte en niños con SD debida a sus comorbilidades cardiacas, el reto es mantener un correcto balance entre vigilancia y tratamiento de otras alteraciones que se presentan a lo largo de su vida. Una vez confirmado el diagnóstico de SD y la identificación de posibles comorbilidades, la relación entre el médico y la familia del paciente deberá ser interdisciplinario, e incluir a los especialistas necesarios para atender las necesidades del paciente, propias de las comorbilidades que presente. Deberán participar de manera coordinada: médicos especialistas, psicólogos, educadores especiales, terapistas físicos, del lenguaje, ocupacionales y trabajadores sociales. En algunos casos, dependiendo del grado de retraso mental, algunos pacientes con SD pueden acudir a escuelas con programas regulares de estudio; aunque en la mayoría de los casos, la educación deberá llevarse a cabo en centros especializados para lograr un mayor aporte en su desarrollo que sea, al mismo tiempo, adecuado a sus condiciones. En la actualidad, no existe terapia específica para el SD, por lo que el manejo de las comorbilidades deberá ser indicado y supervisado por el especialista dependiendo del caso. En cuanto a la terapia física, ésta debe estar enfocada a desarrollar y ejercitar las habilidades motoras del paciente, su fuerza muscular y a mejorar su postura y balance. Por su parte, la terapia de lenguaje será fundamental para desarrollar y mejorar las habilidades de comunicación y desarrollar un lenguaje más efectivo. Con la terapia ocupacional, el paciente desarrollará habilidades para lograr mayor independencia para comer, vestirse, escribir e incluso usar una computadora, etc. También, desarrollará habilidades que le permitan elegir y estudiar incluso una carrera profesional o conseguir un empleo. Corrección de afecciones cardiacas e intestinales, evitar las muertes tempranas por leucemia y demás condiciones de salud observadas en los pacientes con SD. Gracias al estudio comparativo del genoma humano, se sabe que existe homología entre el cromosoma Hsa21 y los cromosomas 16, 17 y 10 en el ratón (Mmu16, Mmu17 y Mmu10), lo que ha permitido desarrollar diversos modelos murinos que presentan alguna o varias de las manifestaciones fenotípicas propias de la trisomía 21 humana, generando modelos de estudio sumamente útiles tanto para entender la fisiopatología de la enfermedad, como para el diseño y prueba de alternativas terapéuticas específicas para este padecimiento.

Hoy se cuenta con modelos murinos que en su construcción triplican parte de los genes codificados en el cromosoma Hsa21 a través de la trisomía parcial de los cromosomas 16, 17 y 10 del ratón, que presentan genes y alteraciones fenotípicas muy similares al SD: déficit neurológico, problemas de aprendizaje y deformación craneofacial, entre otras.

Existen alrededor de 552 genes en el brazo largo del cromosoma Hsa21 y 166 de estos son ortólogos con los genes localizados en las regiones sintéticas de los cromosomas de ratón Mmu16 (110 genes), Mmu17 (19 genes) y Mmu10 (37 genes). El modelo murino para SD llamado Ts65Dn, presenta una trisomía parcial del cromosoma Mmu16 y en la actualidad es el más usado y el que mejor caracteriza el patrón fenotípico del SD, incluyendo el déficit cognitivo y las alteraciones neuroanatómicas, siendo el modelo animal con mejor validación para esta patología. Contiene aproximadamente 92 genes ortólogos con el cromosoma Hsa21 del humano aunque también es trisómico para Mmu17 en aproximadamente 10Mb que corresponden a cuando menos 60 genes no homólogos con Hsa21, lo que disminuye su validación de construcción. El modelo de ratón para SD más completo en cuanto a validación de construcción es el modelo murino llamado Tc1, en el que las regiones sintéticas Hsa21 de los cromosomas de ratón Mmu16, Mmu17 y Mmu10 están triplicadas. Este ratón Tc1 incluye la copia relativamente más completa del cromosoma Hsa21, y desarrolla varios de los fenotipos más relevantes observados en el SD, por lo que resulta en particular útil para el abordaje científico de la enfermedad. Actualmente existen nuevos modelos de ratón para SD cuya alteración genética es puntual, como el caso del modelo TgDyrk1a, transgénico sólo para el gen de la cinasa 1A reguladora de la fosforilación de tirosina “Y” de especificidad dual (DYRK1A) o el ratón transgénico para el gen de la proteína precursora de amiloide (APP), entre muchos otros. Desarrollo de terapia molecular para SD El interés en el desarrollo de alternativas terapéuticas específicas para síndrome de Down, se ha centrado de manera importante en mejoramiento de capacidades cognitivas y de aprendizaje de individuos con este padecimiento. En el tratamiento del déficit cognitivo en el SD, un número importante de componentes han sido probados y algunos han mostrado mejora en la capacidad de aprendizaje en modelos de ratón Ts65Dn. Los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina (ISRS) han sido probados como posible tratamiento para el SD en ratones Ts65Dn, con resultados favorables. Tras el tratamiento crónico de los ratones Ts65Dn con fluoxetina, estos mostraron un incremento en la neurogénesis, con una recuperación en la proliferación neuronal, al tiempo que se restableció el nivel de expresión de los receptores 5-HT (receptores de serotonina) y del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), disminuidos en los ratones Ts65Dn sin tratamiento. En los ratones Ts65Dn se ha documentado de manera sólida la inhibición excesiva de la neurotransmisión GABAérgica. El tratamiento crónico de estos ratones con picrotoxin (PTX) o pentilenetetrazol (PTZ), antagonistas GABA no competitivos que inhiben los receptores de GABA reduciendo la inhibición del ácido gamma-aminobutírico en el hipocampo, mejoró el déficit de aprendizaje y memoria, pero sin mejoría en la actividad locomotora. La capacidad de aprendizaje y memoria, así como, el aprendizaje espacial en ratones Ts65Dn, también mejoraron con memantina, un antagonista no competitivo del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDAR) de canal abierto, que reduce la activación anormal de la neurotransmisión del glutamato, recién aprobado por la FDA en Estados Unidos de Norteamérica para su uso como terapia para demencia en EA,. En el SD, los niveles de los péptidos intestinales vasoactivos (VIP) están alterados, observándose un incremento en los niveles sanguíneos de estos péptidos en los pacientes recién nacidos con SD, así como en el cerebro de los ratones Ts65Dn. Se ha reportado también que el bloqueo de los VIP durante la embriogénesis deriva en hipotonía y retraso en el crecimiento y desarrollo, presente tanto en humanos con SD como en ratones Ts65Dn. La estimulación de los astrocitos a través de los VIP resulta en la liberación de numerosos factores neurotróficos entre los que se encuentran la proteína dependiente de la actividad neuroprotectora derivada de la glía (ADNP, por sus siglas en inglés) y el factor neurotrófico dependiente de actividad (ADNF), que han demostrado tener propiedades neuroprotectoras. Investigaciones recientes han demostrado que los fragmentos activos de los factores neurotróficos liberados por los astrocitos bajo la estimulación de los péptidos intestinales vasoactivos NAP (NAPVSIPQ, AsnAla-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln) y SAL (SALLRSIPA, Ser-AlalLeu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala), que son fragmentos activos de ADNP y del ADNF, tienen un alto potencial terapéutico, si se administran en dosis femtomolares(10X-15 moles por litro), contra una amplia variedad de agresiones neuronales, previniendo el retraso en el desarrollo neuronal y el déficit glial propio del SD, mejorando el déficit de aprendizaje y memoria en ratones Ts65Dn, incluso como tratamiento prenatal. La inyección intraperitoneal de ambos péptidos en hembras embarazadas entre los días 8 y 12 de gestación, mostró que los ratones tratados prenatalmente mostraban mejoría estadísticamente significativa en la capacidad de aprendizaje, similar a la de los ratones normales. Se ha reportado además, que la administración prenatal de NAP y SAL incrementa la expresión de las subunidades NR2A y Nr2B del ácido N-metil-D-aspártico, así como la subunidad GABA(A)beta3 de GABA en los ratones modelos de SD adultos a niveles similares a los controles, sugiriendo que a través de estas vías como NAP y SAL mejoran los indicadores de desarrollo. Otras dos virtudes de los péptidos NAP y SAL son que cruzan la barrera hematoencefálica y fáciles de sintetizar, lo que los hace candidatos atractivos para ser usados como terapia para prevenir el SD, el síndrome de X frágil y otras condiciones asociadas con retraso mental, proponiéndose su uso, incluso para el manejo de EA ya que estos dos péptidos han mostrado también capacidad protectora contra la toxicidad de la proteína ß-amiloide al inhibir su agregación. También se ha demostrado en modelos de Drosophila para patología de Tau, que NAP funciona como fármaco estabilizador de los microtúbulos, previniendo y revirtiendo la presentación de fenotipos relacionados con la disfunción de estas estructuras, tal como ocurre en EA, lo cual refuerza la hipótesis de su uso en el tratamiento de demencia. Bioética en Down Dado la discapacidad mental causada por el síndrome de Down, no queremos dejar de mencionar, el difícil tema bioético en el diagnóstico prenatal y la discriminación que sufren estos pacientes. En países con alto nivel económico, la gran mayoría de los fetos diagnosticados con SD son abortados. Este aborto se realiza en estadíos avanzados del embarazo, pues su diagnóstico se realiza hasta el segundo trimestre del embarazo. Inclusive en algunos países ya se permite el infanticidio en los recién nacidos con SD no diagnosticados en período prenatal. La doctora Asch, especialista en bioética de la discriminación hacia los discapacitados, comentaba: “algunas voces de genetistas, colaboradores del Proyecto Genoma Humano, bioeticistas y de varios campos científicos, argumentan que en un mundo de recursos limitados, podemos disminuir los gastos relacionados con la discapacidad si todos los fetos diagnosticados con discapacidad fetal se les práctica aborto. El mismo James Watson, bien conocido por su descubrimiento de la estructura del ADN, y director del Proyecto Genoma Humano durante varios años, ha afirmado que “…debemos ser más realistas, y debemos ver la discapacidad como el principal origen del comportamiento antisocial. El primer problema que enfrentan los pacientes con SD, son los pobres avances en el tratamiento de la enfermedad, que aún no cuenta con ninguna terapia específica. Y, como comenta el doctor Smitha Nizar: “paradójicamente vivimos en un mundo donde la tecnología médica avanzada se utiliza no para maximizar la vida de las personas con discapacidad, sino para prevenir su nacimiento, por medio de la terminación de la vida de los fetos diagnosticados con discapacidad”, y paradójicamente es en los países con mayores recursos económicos donde suele aplicarse de manera masiva esta política. La doctora Adrienne Asch, quien era invidente, hace notar que la mayoría de los supuestos límites y problemas asociados con discapacidad son impuestos por discriminación y no por las limitaciones de la propia enfermedad. “Existen aún grandes brechas en educación, empleo, salarios y participación social entre las personas con discapacidad y las que no la tienen. El doctor Nizar refuerza esta idea: “la perspectiva desde los derechos humanos de los discapacitados, muestra que estas leyes, políticas y programas niegan a las personas con discapacidad el derecho a la vida; por lo tanto hay una discriminación contra ellos, violando inclusive la Convención de las Naciones Unidas sobre los Derechos de las Personas con Discapacidad”. La grave discriminación a estos pacientes, hace que las mismas comunidades de discapacitados la cataloguen dentro de la categoría de genocidio genético. Una causa de esta discriminación es que los juicios sobre la discapacidad de los pacientes con SD suele exagerarse: cada vez es más claro que los pacientes con SD tienen mayor capacidad intelectual de lo que se pensaba; muchos hablan dos idiomas, o han estudiado una carrera universitaria y la mayoría pueden realizar trabajos manuales y repetitivos, como panadería o repostería. La mayoría de niños con Down, son personas felices, que hacen felices a los que les rodean. Afirmaciones como la de Watson culpando a los discapacitados como “la principal causa del comportamiento antisocial”, además de no tener fundamento crean una falsa percepción e incrementan la discriminación contra los discapacitados. Las enfermedades con atención prioritaria para el tamizaje prenatal son síndrome de Down, espina bífida, fibrosis quística y síndrome de Frágil X, en todos ellos la discapacidad es de media a moderada. Los individuos con esas condiciones pueden vivir vidas buenas. Hay casos severos, pero el sistema médico tiende a subestimar sus capacidades funcionales y sobrestima la “carga” de esos ciudadanos. Un buen ejemplo de esta subestimación lo demuestra dos encuestas realizada por el doctor Brian G. Skotko, et al. La primera dirigida a matrimonios con un hijo (a) con el síndrome de Down (SD). Entre 2,044encuestados, mostró que contrario a lo que muchos creen, el 99% de los matrimonios reportaron amar a su hijo (a) con síndrome de Down: 97% están orgullosos de su hijo (a) con SD, 79% sienten que su vida cambió de manera positiva con la llegada de ese niño (a) en particular, sólo 5% se sienten apenados de tener un hijo con SD y sólo un 4% se arrepienten de tenerlo. Opiniones similares se ven en el caso de los hermanos de niños con SD: entre 822 encuestados sobre lo que les representa tener un hermano con esa patología, 96% reportaron sentir afecto por su hermano (a) con SD, 94% sentirse orgullosos de su hermano con SD, menos del 10% se sienten avergonzados por su hermano con SD y menos del 5% expresó preferir tener un hermano sin SD. Un 88% consideró sentirse mejor persona a causa de sus hermanos con SD y la gran mayoría describió la relación con su hermano con SD como positiva y enriquecedora. Como hemos visto en esta revisión, la investigación del SD está dando aportaciones importantes a la terapia, no sólo de ésta, sino también de otras enfermedades tan complejas como el Alzheimer, tumores sólidos, leucemias, retardo mental y autismo entre otras. La experimentación de terapias moleculares con péptidos SAL y NAP dan una gran esperanza para la terapia del SD, pero su investigación aún tiene poco apoyo económico e institucional. Concluimos esta sección bioética con una cita larga de la doctora Asch, pero que da luz en este complejo tema: “mi oposición moral al diagnóstico prenatal y el aborto selectivo viene de la convicción de que la vida con discapacidad vale la pena y la creencia de que una sociedad justa debe apreciar y nutrir las vidas de todas las gentes, sin importar las dotes o cualidades que ellas reciben en la lotería natural. Mantengo estas creencias, porque hay abundante evidencia de que gente con discapacidades puede prosperar, aún en esta sociedad tan poco hospitalaria para ellos. Además, los discapacitados no sólo toman lo de otros, sino que ellos contribuyen positivamente en las familias, amigos y la economía. Ellos contribuyen no sólo a pesar de sus discapacidades, sino porque junto con sus discapacidades vienen otras características de personalidad, talento y humanidad que vuelven a la gente con discapacidad miembros completos de la comunidad moral y humana”.

CONCLUSIONES.

Los avances recientes en el SD son prometedores principalmente en cuanto a su fisiopatología y terapia molecular, que están aportando elementos clave tanto para conocer el funcionamiento de los cromosomas, así como en tres enfermedades muy importantes en el mundo actual: Alzheimer, trastornos del déficit cognoscitivo y una posible terapia o prevención de tumores sólidos; estas tres enfermedades crónico degenerativas causan una altísima morbi-mortalidad a nivel mundial. La eugenesia tan ampliamente aplicada como solución fácil al SD ha traído como consecuencia una carencia de investigación en este campo, pero los resultados prácticos tan alentadores en las pocas investigaciones que se continúan ponen de relieve la importancia de profundizar su estudio.

          ACTUAR SOBRE LAS MANIFESTACIONES FENOTÍPICAS...[LEER MÁS]