REPERCUSIÓN DE LA TRISOMÍA EN EL CEREBRO HUMANO.
Los resultados de un estudio sugieren que las terapias para personas con síndrome de Down quizás deberían apuntar a múltiples procesos.
Investigadores británicos han identificado, por primera vez, regiones específicas del cromosoma 21 responsables de los problemas de memoria y de toma de decisiones en ratones con síndrome de Down. El hallazgo, que se publica en «Cell Reports», proporciona una nueva y valiosa visión de la enfermedad en humanos.
En este estudio realizado en el Colegio Universitario de Londres (UCL), apoyados por la Universidad de Cardiff y el Instituto Francis Crick, se han empelado modelos de ratones para tratar de descubrir la relación entre estos genes adicionales y los problemas de aprendizaje.
El cromosoma 21 y sus genes también se encuentran en ratones, aunque los genes se han dispersado en tres regiones más pequeñas en tres cromosomas de ratón diferentes. Estos son los cromosomas de ratón 16, 10 y 17 que contienen 148 genes, 62 genes y 19 genes respectivamente, habría la relación entre estos genes adicionales y los problemas de aprendizaje.
El cromosoma 21 y sus genes también se encuentran en ratones, aunque los genes se han dispersado en tres regiones más pequeñas en tres cromosomas de ratón diferentes. Estos son los cromosomas de ratón 16, 10 y 17 que contienen 148 genes, 62 genes y 19 genes respectivamente.
No esperábamos que los tres grupos de genes diferentes actuaran de manera completamente diferente
Los expertos observaron el efecto de los genes en cada una de estas tres regiones diferentes de ratones (cromosomas) en el aprendizaje y la memoria. Para ello, se modificaron genéticamente tres cepas diferentes de ratones (grupos de ratones) para llevar una copia adicional de uno de los grupos de genes en los cromosomas 16, 10 o 17 del ratón.
Durante las pruebas de navegación, donde los ratones necesitaban interpretar un simple laberinto en T 'izquierda-derecha', se evaluó la memoria y la capacidad de tomar decisiones en cada grupo.
Durante estas pruebas, también se monitorizó la actividad eléctrica de las regiones cerebrales importantes para la memoria y la toma de decisiones, utilizando un electroencefalograma (EEG).
Los investigadores descubrieron que una de las cepas del ratón (ratones 'Dp10Yey') tenía peor memoria y una circulación cerebral irregular en una parte del cerebro llamada hipocampo, que se sabe que es muy importante para la memoria.
También encontraron que otra cepa (ratones 'Dp1Tyb') tenía una peor capacidad de toma de decisiones y una mala señalización cerebral entre el hipocampo y la corteza prefrontal, necesaria para la planificación y la toma de decisiones. Y la tercera cepa (ratones 'Dp17Yey') no tenía actividad eléctrica inusual en el cerebro.
El coautor, Matthew Walker, apunta: «Estos hallazgos son una completa sorpresa: no esperábamos que los tres grupos de genes diferentes actuaran de manera completamente diferente».
Hemos demostrado, por primera vez, que diferentes y múltiples genes están contribuyendo a los diversos problemas cognitivos asociados con el síndrome de Down
Los científicos han trabajado desde hace años en la hipótesis de que un solo gen, o genes individuales, era la causa probable de discapacidades intelectuales asociadas con el síndrome de Down». Ahora, apunta, «hemos demostrado, por primera vez, que diferentes y múltiples genes están contribuyendo a los diversos problemas cognitivos asociados con el síndrome de Down», señala Walker.
Los investigadores ahora tratan ahora de descubrir específicamente qué gen o genes, dentro de los grupos de genes más pequeños, son responsables de la memoria deteriorada y la toma de decisiones.
Elizabeth Fisher, autora del trabajo asegura: «Nuestro estudio proporciona información clave sobre los mecanismos subyacentes de la neurodiscapacidad en el síndrome de Down e indica que la discapacidad intelectual en el síndrome de Down puede ser el resultado de diferentes cerebros genéticos, funcionales y regionales subyacentes anormalidades».
Esto, concluye, «implica que las terapias para personas con síndrome de Down quizás deberían apuntar a múltiples procesos; nosotros hemos dado los primeros pasos para identificar cuáles son algunos de estos procesos».
Investigadores británicos han identificado, por primera vez, regiones específicas del cromosoma 21 responsables de los problemas de memoria y de toma de decisiones en ratones con síndrome de Down. El hallazgo, que se publica en «Cell Reports», proporciona una nueva y valiosa visión de la enfermedad en humanos.
En este estudio realizado en el Colegio Universitario de Londres (UCL), apoyados por la Universidad de Cardiff y el Instituto Francis Crick, se han empelado modelos de ratones para tratar de descubrir la relación entre estos genes adicionales y los problemas de aprendizaje.
El cromosoma 21 y sus genes también se encuentran en ratones, aunque los genes se han dispersado en tres regiones más pequeñas en tres cromosomas de ratón diferentes. Estos son los cromosomas de ratón 16, 10 y 17 que contienen 148 genes, 62 genes y 19 genes respectivamente, habría la relación entre estos genes adicionales y los problemas de aprendizaje.
El cromosoma 21 y sus genes también se encuentran en ratones, aunque los genes se han dispersado en tres regiones más pequeñas en tres cromosomas de ratón diferentes. Estos son los cromosomas de ratón 16, 10 y 17 que contienen 148 genes, 62 genes y 19 genes respectivamente.
No esperábamos que los tres grupos de genes diferentes actuaran de manera completamente diferente
Los expertos observaron el efecto de los genes en cada una de estas tres regiones diferentes de ratones (cromosomas) en el aprendizaje y la memoria. Para ello, se modificaron genéticamente tres cepas diferentes de ratones (grupos de ratones) para llevar una copia adicional de uno de los grupos de genes en los cromosomas 16, 10 o 17 del ratón.
Durante las pruebas de navegación, donde los ratones necesitaban interpretar un simple laberinto en T 'izquierda-derecha', se evaluó la memoria y la capacidad de tomar decisiones en cada grupo.
Durante estas pruebas, también se monitorizó la actividad eléctrica de las regiones cerebrales importantes para la memoria y la toma de decisiones, utilizando un electroencefalograma (EEG).
Los investigadores descubrieron que una de las cepas del ratón (ratones 'Dp10Yey') tenía peor memoria y una circulación cerebral irregular en una parte del cerebro llamada hipocampo, que se sabe que es muy importante para la memoria.
También encontraron que otra cepa (ratones 'Dp1Tyb') tenía una peor capacidad de toma de decisiones y una mala señalización cerebral entre el hipocampo y la corteza prefrontal, necesaria para la planificación y la toma de decisiones. Y la tercera cepa (ratones 'Dp17Yey') no tenía actividad eléctrica inusual en el cerebro.
El coautor, Matthew Walker, apunta: «Estos hallazgos son una completa sorpresa: no esperábamos que los tres grupos de genes diferentes actuaran de manera completamente diferente».
Hemos demostrado, por primera vez, que diferentes y múltiples genes están contribuyendo a los diversos problemas cognitivos asociados con el síndrome de Down
Los científicos han trabajado desde hace años en la hipótesis de que un solo gen, o genes individuales, era la causa probable de discapacidades intelectuales asociadas con el síndrome de Down». Ahora, apunta, «hemos demostrado, por primera vez, que diferentes y múltiples genes están contribuyendo a los diversos problemas cognitivos asociados con el síndrome de Down», señala Walker.
Los investigadores ahora tratan ahora de descubrir específicamente qué gen o genes, dentro de los grupos de genes más pequeños, son responsables de la memoria deteriorada y la toma de decisiones.
Elizabeth Fisher, autora del trabajo asegura: «Nuestro estudio proporciona información clave sobre los mecanismos subyacentes de la neurodiscapacidad en el síndrome de Down e indica que la discapacidad intelectual en el síndrome de Down puede ser el resultado de diferentes cerebros genéticos, funcionales y regionales subyacentes anormalidades».
Esto, concluye, «implica que las terapias para personas con síndrome de Down quizás deberían apuntar a múltiples procesos; nosotros hemos dado los primeros pasos para identificar cuáles son algunos de estos procesos».
Artículo Profesional Octubre 2009.
EN EL 50º ANIVERSARIO DEL DESCUBRIMIENTO DE LA TRISOMÍA 21. PERSPECTIVAS DE FUTURO
Repercusión de la trisomía 21 en el cerebro humano.
(Jesús Flórez).
De las múltiples anomalías orgánicas que se derivan de la presencia de la trisomía 21, la que concita más interés es la que atañe al cerebro. Por dos razones. La primera porque, en mayor o menor grado, todos los individuos con síndrome de Down la presentan. La segunda, porque esa alteración es la base de la discapacidad intelectual, y aunque este problema no es el más grave en términos de mortalidad (como pueden serlo una cardiopatía grave, una leucemia o una grave infección respiratoria, problemas que contribuyen a la mayor mortalidad de las personas con síndrome de Down en los primeros años), la discapacidad intelectual va a condicionar seriamente la trayectoria vital de la persona. La sociedad no discrimina a un cardiópata, pero sigue haciéndolo a una persona con discapacidad mental, incluso eliminándolo antes de que pueda nacer. La discapacidad intelectual en el síndrome de Down es el resultado de un conjunto de anomalías cerebrales que afectan tanto a la dimensión cognitiva como a la adaptativa y a la conductual. Todo ello es lo que conforma el fenotipo que denominamos “fenotipo conductual” que se expresa en cada individuo de una forma altamente variable cualitativa y cuantitativamente. Es decir, sin duda hay manifestaciones externas comunes a todas, o casi todas, las personas con síndrome de Down; pero, por una parte, la intensidad con que aparece cada una varía mucho de un individuo a otro, y por otra, no todas aparecen en todos sino que pueden hacerlo de forma aleatoria. A todo ello se suman otros dos elementos de extraordinaria importancia:
a) el funcionamiento del cerebro en sus diversas dimensiones se ve fuertemente afectado tanto por los factores genéticos como por los ambientales.
b) la conducta, que forma parte del fenotipo, influye notablemente a su vez sobre el desarrollo cognitivo que tiene lugar a través de la intervención y el aprendizaje.
La revisión publicada en la revista internacional Physiological Reviews (Mara Dierssen, Yann Hearult y Xavier Estivill. Aneuploidy: from a physiological mechanism of variance to Down syndrome: Physiol Rev 2009; 80: 887-920, 2009) es el análisis más completo ofrecido en los últimos 10 años sobre la repercusión de la trisomía 21 en el desarrollo del cerebro y la discapacidad intelectual. Combina un alto conocimiento de la genética y de la neurobiología. Es imposible resumir todo el contenido (el artículo original en inglés tiene 32 apretadas páginas), pero expondremos aspectos de la revisión que considero esenciales, e incluiremos la traducción íntegra al español de uno de sus epígrafes, en razón de su importancia.
Antes de nada es preciso definir lo que actualmente se entiende por aneuploidía. Inicialmente se refería a la existencia de un número anómalo de cromosomas (de más o de menos). Conforme se ha avanzado en la identificación y anotación del contenido de los cromosomas y las repercusiones patológicas que aparecen cuando cambia la estructura de una parte del cromosoma, por pequeño que sea el cambio, se ha ampliado el significado de la aneuploidía que consiste en la presencia de un número anormal de copias de una región del genoma, desde un microsegmento del cromosoma a un cromosoma completo. Ello provoca una condición genética en la especie humana, en la que aparecen patrones anómalos en la expresión de los genes, unas veces por defecto y otras por exceso.
El cerebro es la estructura más sensible a los cambios en la dosis de genes. Lo es en situaciones de aneuploidías que comprenden cambios en muy pocos genes; cuánto más será en la trisomía 21 en donde hay un cromosoma completo extra, con más de 400 genes potencialmente implicados. La susceptibilidad del cerebro a los cambios en la dosis génica depende probablemente de su extraordinario grado de diversidad celular, asimetrías anatómicas (lateralidad) y el alto grado de especialización en microdominios regionales, conexiones interregionales, plasticidad estructural y funcional, y exquisita sensibilidad para responder a cambios ambientales. Genes, estructura cerebral y conducta están fuertemente relacionados. Habilidades como son el lenguaje, la conciencia, el uso de objetos, el pensamiento simbólico, el aprendizaje cultural y la autoconciencia dependen en alto grado de la interacción entre diversos factores genéticos y ambientales en sus dimensiones espacio-temporales, lo que da origen a diferencias individuales en la organización y función del cerebro. Todo ello supone una extraordinaria y compleja organización celular, dirigida por cientos o miles de genes cuyos productos intervienen de manera complejísima tanto en el desarrollo como en el funcionamiento del sistema nervioso. Sin duda, el área más implicada, fruto del último proceso evolutivo, es la corteza cerebral humana en cuyo funcionamiento intervienen los genes más recientemente evolucionados. La corteza cerebral contiene una enorme variedad de tipos celulares, cada uno de ellos con morfología, conexiones, fisiología y función propias.
El hecho de que no se vean afectadas en el mismo grado todas las habilidades mentales y conductuales que conforman el fenotipo conductual propio del síndrome de Down en todas las personas que lo tienen, sugiere que, o bien el impacto de la aneuploidía (la trisomía) sobre las estructuras cerebrales es diferente entre las distintas personas, o bien que las consecuencias funcionales de cambios estructurales relativamente homogéneos no afectan de igual modo a todos los individuos. Si a ello añadimos las dificultades que se pueden generar por los problemas de conducta, se comprende la complejidad final del fenotipo conductual de las personas con síndrome de Down. El perfil neuropsicológico en el síndrome de Down no es homogéneo sino que determinadas habilidades se conservan mejor que otras. Muestran mayores problemas en algunos aspectos de la función motora (hipotonía, laxitud ligamentosa, que nos les impide a muchos participar muy activamente en el deporte y la competición), el lenguaje (especialmente en su componente expresivo, morfosintáctico, que en el receptivo), en la memoria a corto plazo (en mayor grado la verbal o auditiva que la visual), en la memoria a largo plazo (especialmente la explícita o semántica más que la implícita).
Cada vez vamos constatando mejor que el fenotipo conductual no es idéntico para cada discapacidad intelectual sino que depende de la naturaleza de cada síndrome. Decir, por tanto, que una persona tiene un coeficiente intelectual de 60 no sirve para definir su discapacidad intelectual, porque ese mismo CI va a exigir aproximaciones y formas de intervención distintas ―cognitivas, adaptativas, conductuales― según se trate de una persona con autismo, síndrome de Down, síndrome de Williams, etc.
Topología cerebral.
Existe una íntima relación entre los dominios o áreas que conforman el conocimiento humano y la arquitectura funcional del cerebro; por este motivo, presumimos que los perfiles neuropsicológicos que observamos en las personas con síndrome de Down son consecuencia de la alteración de las estructuras cerebrales, originadas a su vez por la anomalía genética. Tanto los estudios in vivo de resonancia magnética como los estudios post mortem indican la existencia de una reducción de intensidad variable en el peso cerebral total, y reducciones en el tamaño del cerebelo, lóbulos frontal y temporal e hipocampo, braquicefalia, menor volumen en las áreas frontal y temporal (que incluye el uncus, la amígdala y el hipocampo). Las estructuras subcorticales, en cambio, se encuentran más preservadas; es como si hubiera una disociación en el desarrollo entre las regiones corticales y las subcorticales. El artículo de Dierssen se centra en tres estructuras: el hipocampo y su relación con la memoria declarativa o semántica, la corteza cerebral y su relación con la función ejecutiva, la organización visoespacial y la memoria operativa y el lenguaje, y el cerebelo y su relación con funciones cognitivas y lingüísticas.
El hipocampo está conformado por diversas regiones y organizaciones de redes neuronales que reflejan una compleja diferenciación en la expresión de los genes. Los estudios de neuroimagen muestran anomalías neuroanatómicas. Entre ellas destaca la reducción de su volumen, debido probablemente a la menor densidad tanto de neuronas como de sus ramificaciones dendríticas que no sólo son más escasas sino también más cortas y poseen menos espinas. Entre las funciones del hipocampo destaca su papel en el aprendizaje y en el recuerdo y evocación de datos y acontecimientos: la memoria declarativa. En las personas con síndrome de Down se aprecian, en grado diverso, problemas en la formación de diversas formas de memoria; por ejemplo, algunas (no todas) formas de memoria visoespacial y aprendizaje contextual que dependen de la función hipocámpica, memoria episódica que afecta especialmente a su codificación y evocación. Es clara también su menor capacidad para el almacenamiento de memorias explícitas a largo plazo y para el llamado “recuerdo diferido”. Una vez procesada la información en el hipocampo, es transferida a áreas de asociación neocorticales para su procesamiento y almacenamiento permanentes. Pese a lo dicho, es notoria en muchas personas adultas con síndrome de Down su capacidad para retener y evocar firmemente la información que ha conseguido ser bien procesada y almacenada; sin duda, en estos casos juegan un papel importante otras dimensiones del aprendizaje y la conducta como son la atención y la motivación.
Corteza cerebral.
La trisomía del HSA21 afecta de manera especial la integridad de varias áreas del neocórtex cerebral, lo que se traduce en menor densidad neuronal, en especial de las neuronas granulares de pequeño tamaño, y de las ramificaciones dendríticas en especial de las neuronas piramidales. En la corteza prefrontal tienen su máxima expresión la llamada memoria operacional o a corto plazo y la función ejecutiva, cuya importancia es indudable a la hora de recibir y responder a la información inmediatamente recibida, así como de planificar, relacionar con facilidad, juzgar, razonar, calcular y elaborar pensamiento abstracto. Determinados aspectos de esta función ejecutiva están disminuidos en el síndrome de Down. El componente verbal-auditivo suele estar afectado en mayor grado que el visual; pero aun dentro de la habilidad visual, algunos individuos con síndrome de Down tienen problemas para situarse ante una figura compleja —dibujos, planos— y reproducirla, especialmente cuando se retira el modelo. Al parecer, el procesamiento espacial depende en mayor grado de la corteza parietal en su porción más dorsal, mientras que el procesamiento de objetos y caras depende más de la porción ventral de la corteza prefrontal; sería el primero de ellos el que se ve más afectado en el síndrome de Down. Reproducen bien, en cambio, un trayecto seguido gracias a su capacidad para retener y ubicar la información visual.
Otra importante función de la corteza cerebral es el lenguaje cuyo funcionamiento en el síndrome de Down suele ser inferior al que se aprecia en otras formas discapacidad intelectual, para una misma edad mental. Ciertamente, es muy frecuente que los individuos con síndrome de Down tengan un nivel de lenguaje inferior al de su edad mental, pero es preciso distinguir entre los diversos componentes del lenguaje: el receptivo es adquirido antes y está mejor desarrollado en los niños pequeños con síndrome de Down que el lenguaje expresivo, de modo que pueden señalar con el dedo el objeto que se les nombra. Y dentro del expresivo, se aprecian más problemas en la elaboración y construcción morfosintáctica que en la adquisición de vocabulario. Junto a ello, muestran dificultades, a veces severas, en la inteligibilidad y en la fluidez de la expresión. Una alteración que abarca tantos componentes del lenguaje, desde su aprendizaje que se retrasa de manera muy marcada hasta su expresión cuyas dificultades se prolongan hasta la edad adulta, nos hace pensar que deben existir alteraciones en la corteza cerebral que afectan de forma difusa a áreas estrechamente relacionadas con el lenguaje. Un primer fallo puede estar en la habilidad para descodificar las palabras: aunque reconozcan una palabra en su conjunto (y de hecho señalen el objeto que la designa) no descodifican bien sus fonemas. Posiblemente se deba a la afectación conjunta de áreas relacionadas con la memoria auditivo-verbal a corto plazo y con la corteza de la circunvolución temporal superior, implicada en el proceso de descodificación. Curiosamente, si la palabra es leída en lugar de oída, la descodificación mejora y reproducen mejor los fonemas, lo que confirma la superioridad de la memoria visual a corto plazo sobre la memoria auditiva. Esa dificultad de procesamiento verbal en las edades más tempranas del niño con síndrome de Down repercute muy seriamente en los procesos posteriores de adquisición del lenguaje; a ello contribuyen las alteraciones observadas en el planum temporale y en el cerebelo.
Cerebelo.
Su tamaño está reducido. Inicialmente se le adjudicó su responsabilidad en el la hipotonía muscular y en la más lenta adquisición del equilibrio postural. En la actualidad se discute su papel en ciertos problemas de adquisición cognitiva y del lenguaje, incluida la disartria.
Genética y ambiente en la formación del cerebro de una persona con síndrome de Down.
Nota previa: A continuación publicamos la traducción íntegra de este epígrafe.
El síndrome de Down es un trastorno del desarrollo que combina los efectos genéticos sobre las diversas células, estructuras y funciones a lo largo del desarrollo y de la vida adulta. En lo que respecta al sistema nervioso central, su desarrollo normal depende de mecanismos complejos y dinámicos que tienen lugar durante la gestación, en los que se combinan componentes múltiples tanto espaciales como temporales. Los trastornos del neurodesarrollo se originan durante la vida fetal a partir de factores genéticos, así como de factores intrauterinos y extrauterinos que afectan al ambiente fetomaterno; pero estos últimos pueden, a su vez, afectar al resultado final derivado de los trastornos de origen genético. El neurodesarrollo fetal depende de los programas genéticos presentes en las células, de las trayectorias del desarrollo, de la plasticidad de las sinapsis interneuronales y de la maduración neuronal; todos ellos son modificables de forma variable por factores como son el estrés, la exposición a fármacos teratógenos, a los alelos maternos de carácter teratógeno o al nacimiento prematuro. Se necesita urgentemente ampliar nuestro conocimiento sobre cómo estos factores prenatales, cuando están alterados, ocasionan un trastorno del desarrollo cuyos signos pueden no aparecer hasta bien después del nacimiento; y esto es especialmente importante en el síndrome de Down puesto que servirá para definir el mejor momento de la intervención terapéutica. La interacción entre genes y ambiente, en la etapa postnatal, también modifica el resultado final estructural y funcional, de modo que el perfil funcional observado en las personas con síndrome de Down emerge como resultado de las relaciones cruzadas de los dominios propios de los factores genéticos y los ambientales. Además, durante los primeros años, los aspectos más primarios (cognitivos, socio-emocionales) del fenotipo conductual del síndrome de Down interactúan con un perfil general de retrasos en el desarrollo del pensamiento instrumental, en interacción con aspectos relativamente fuertes o positivos de su funcionamiento socio-emocional.
El cerebro es una estructura extraordinariamente compleja en la que sus diversas partes cumplen diferentes funciones, y se forman a partir de distintas poblaciones celulares a lo largo de los diferentes periodos temporales del desarrollo. La coordinación de la neurogénesis, el crecimiento y el desarrollo de cada componente cerebral está controlado por patrones de expresión génica localizados de forma muy precisa. Muchos de los déficits primarios pueden producir efectos en cascada hasta alcanzar rasgos fenotípicos clínicamente observables. Los cerebros de las personas con síndrome de Down presentan rasgos específicos que pueden depender de alteraciones morfogenéticas, pero también pueden deberse a una disminución en su potencial de remodelado y a una alteración en la plasticidad neuronal. Entre las primeras observamos heterotopias neuronales, anomalías en la migración y diferenciación neuronales, reducción en la densidad neuronal que afecta sobre todo a algunos tipos de células como son las granulares de la corteza cerebral, y anomalías de las dendritas que afectan a las neuronas piramidales. Por tanto, un primer paso en la investigación sobre el síndrome de Down ha de ser el separar los efectos del desarrollo de las perturbaciones funcionales que se observan en el cerebro adulto, ya que la alteración de las funciones del adulto puede ser consecuencia de un error del desarrollo causado por la trisomía, o de los efectos funcionales debidos a la sobreexpresión de los genes en trisomía.
Obviamente, los aspectos que atañen al desarrollo son muy importantes para definir la parte más sustancial de las consecuencias funcionales derivadas del desequilibrio génico en el síndrome de Down a nivel cognitivo. Los individuos con síndrome de Down muestran un amplio espectro de disfunciones en todas las áreas del desarrollo psicomotor. Además de los problemas del desarrollo que se observan en las primeras etapas de la infancia, el coeficiente intelectual disminuye en la primera década de la vida; es decir, siguen aprendiendo pero lo hacen a una menor velocidad y en un grado menor que el resto de la población, lo que indica que está comprometida la maduración del sistema nervioso central que depende de la actividad. Los niños con síndrome de Down muestran un desarrollo asincrónico en áreas funcionales, diferente del que se aprecia en el resto de la población, ya que evolucionan con un fondo biológico completamente distinto, de modo que los trastornos orgánicos y las patologías asociados al síndrome de Down son determinantes para limitar el desarrollo. Como ejemplo, no parece que los niños con síndrome de Down siguen la misma secuencia de etapas que los demás niños en lo que respecta a ciertos dominios como son el desarrollo del lenguaje o del concepto del objeto. Esto constituye un aspecto crucial que se debe tener en cuenta al determinar las causas orgánicas (desarrollo) o funcionales a la hora de analizar la disfunción en el adulto. Por ejemplo, la deficiencia en la producción del lenguaje en relación con otras áreas del desarrollo a menudo causa trastornos sustanciales que afectan a otros dominios funcionales. Incluso, esas deficiencias en el lenguaje pueden ser origen de trastornos de conducta: el trastorno de conducta en este caso no tiene un origen orgánico sino funcional. Además, los aspectos motivacionales que se derivan del hecho de que existan más fracasos en las experiencias de aprendizaje claramente han de ejercer su impacto sobre experiencias posteriores mediante la instauración de estrategias contraproducentes de aprendizaje, como son conductas diversas de evitación cuando se enfrentan con dificultades cognitivas. Por último, la alteración morfogenética que afecta a diversas regiones cerebrales puede ejercer un impacto convergente, de modo que las dificultades experimentadas para adquirir nuevas habilidades tendrán su impacto sobre el éxito del aprendizaje en otras áreas. Como ejemplo, la deficiencia en el recuerdo diferido está causada principalmente por funciones relacionadas con el hipocampo como son la adquisición y almacenamiento de memoria, pero se ve afectada también por funciones corticales, como son la reducción en la flexibilidad cognitiva que se manifiesta en forma de un persistente uso de viejas estrategias para resolver problemas nuevos.
El análisis del proceso del desarrollo se complica aún más al considerar los aspectos estructurales. En los fetos con síndrome de Down, pueden apreciarse diferencias de tamaño tan pronto como a la 15ª semana de gestación, pero se hacen mayores después del nacimiento. La distancia frontotalámica en las imágenes ecográficas es un 5-10% menor que en los fetos normales, y más del 50% de los fetos con síndrome de Down tienen distancias frontotalámicas por debajo del percentil 10º. El síndrome de Down afecta aún más al desarrollo del cerebelo en la última parte de la gestación y después del nacimiento, reducción que en los niños con síndrome de Down alcanza hasta un 30% en relación con la población euploide. Los estudios sobre el peso de la parte infratentorial del cerebro (tronco cerebral y cerebelo) han demostrado que el crecimiento de esta región está menos restringido que el de las parte supratentorial en las semanas 15 a 38 de la gestación. Pero la única región que muestra un claro descenso de tamaño es el hipocampo (27%). Puesto que el tamaño y forma de los componentes del cerebro dependen de la producción de las diferentes células, neuronales y no neuronales, los cambios en la morfogénesis precoz de una determinada región pueden crear un cambio circunscrito del volumen que, a su vez, repercutirá en el desplazamiento de regiones afines provocando diferencias de forma tanto localizadas como globales.
Un aspecto importante al considerar el proceso del desarrollo es la proliferación de las neuronas. Como ya se ha indicado, el número de neuronas en el cerebro adulto del síndrome de Down está reducido. Esto ha recibido atención especial ya que durante muchos años, se pensó que el número de neuronas guardaba relación con la eficacia cognitiva, basándose en el hecho de que el retraso mental iba asociado frecuentemente a microcefalia.
Si bien ahora somos conscientes de que hay un amplio espectro de factores implicados en la definición de las habilidades cognitivas, la proliferación neuronal merece todavía mucha atención dado que la proliferación de células progenitoras de neuronas va a una velocidad significativamente menor en los fetos humanos con síndrome de Down y en los ratones trisómicos Ts65Dn que en los controles sanos, lo que sugiere que hay un trastorno en la proliferación de células precursoras durante las fases tempranas del desarrollo cerebral. El número de neuronas supervivientes es también menor, y es mayor la proporción de tales células que muestran fenotipo de astrocito.
Varios estudios han apuntado a un defecto en la progresión del ciclo celular como probable determinante de la alteración en la proliferación, y han destacado a algunos genes como contribuyentes posibles a la desregulación del ciclo celular y la proliferación. Por ejemplo, los fetos con síndrome de Down y los ratones Ts65Dn muestran una mayor proporción de células en la fase G2 del ciclo celular y un número menor en la fase M, lo que sugiere que el mayor tiempo transcurrido por las células proliferantes en la fase G2 puede ser la causa de la menor velocidad de proliferación. En los ratones Ts65Dn se ha descrito que hay una importante subexpresión de la ciclina B1 y de la cinasa del ciclo celular Skp2, que está implicada en la regulación de la progresión de la fase G2 a la fase M, así como del gen Bmi1, un gen implicado en el mantenimiento de la capacidad proliferativa de las células progenitoras. Además, se ha demostrado la sobreexpresión de genes implicados en la salida desde el estado de replicación e inducción de la diferenciación hacia la línea neuronal (Mash1, NeuronD, Neurogenina2) o glial (Olig1, S100β). Estas observaciones sugieren que la alteración de la neurogénesis que se inicia en las etapas tempranas del desarrollo puede estar en la base de la amplia reducción celular del síndrome de Down y en el retraso y desorganización de la emergencia de la laminación en algunas zonas de la corteza fetal. La transición de las células precursoras neuronales desde un estado de proliferación a un fenotipo completamente diferenciado representa uno de los sucesos más cruciales del programa de desarrollo del sistema nervioso central. En un tiempo relativamente corto, los neuroblastos pierden definitivamente su capacidad para reentrar en el ciclo celular, y migran hacia sus posiciones definitivas para sufrir importantes cambios morfológicos que establecen su posición en una red neuronal. En esta etapa particular del desarrollo se han propuesto algunos genes candidatos como el Dyrk1A codificador de cinasa, que se expresa de forma pasajera en las células neurales progenitoras durante la transición de las divisiones proliferativas a las neurogénicas, en embriones de vertebrados.
En cuanto a la fase de diferenciación neuronal, los estudios postmortem muestran que las personas con síndrome de Down inician su vida con una arquitectura neuronal aparentemente normal que degenera progresivamente. Durante el periodo de máximo crecimiento dendrítico y diferenciación (2,5 meses) no se apreciaron diferencias significativas en la diferenciación dendrítica entre casos euploides y con síndrome de Down en las neuronas piramidales de la capa IIIc de la corteza prefrontal (área prospectiva 9). Igualmente, bebés con síndrome de Down menores de 6 meses mostraron mayor ramificación dendrítica y longitud que en los demás niños. Pero el número de dendritas en los niños con síndrome de Down de más de 2 años resulta ser menor que en los demás niños, apreciándose cambios degenerativos. En la corteza visual de niños con síndrome de Down de 4 meses los parámetros dendríticos estaban también disminuidos. Diversas anomalías dendríticas se observan de forma constante en los cerebros con síndrome de Down: menor densidad y longitud sinápticas, menores zonas de contacto, reducción de espinas dendríticas, dendritas basales más cortas.
A la hora de determinar el mecanismo responsable de estas alteraciones, hay que tener en cuenta a la reorganización dinámica del citoesqueleto de actina, puesto que juega un papel destacado en cada una de las etapas de la neuritogénesis y de la plasticidad neural. Particularmente, cuando los neuroblastos se diferencian, los reordenamientos de actina dirigen la longitud y el camino a seguir por parte de los axones y dendritas en crecimiento, y contribuyen a establecer los contactos sinápticos. Por tanto, las moléculas que afectan a las propiedades estructurales o funcionales del citoesqueleto de actina se convierten en excelentes candidatos para explicar las anomalías de la arquitectura neuronal tal como se observa en el síndrome de Down. Se ha propuesto a varios genes de la región crítica del HSA21 como candidatos implicados en la plasticidad sináptica y en particular en la función dendrítica y en la movilidad y plasticidad sinápticas. Los genes DSCR1, DYRK1A o ITSN1 pueden ser candidatos que expliquen las alteraciones estructurales y funcionales de las espinas dendríticas. Las intersectinas (ITSN1 e ITSN2) son proteínas multidominio propias del andamiaje que interactúan con varias proteínas que intervienen en procesos de señalización. La intersectina controla la formación local y la ramificación de los filamentos de actina.
La cinasa Dyrk1A fosforila proteínas que se fijan a la actina y puede tener también un papel a la hora de conformar la interacción de la membrana de una espina dendrítica con el citoesqueleto de actina. La sobreexpresión de una forma de Dyrk1A deficiente en actividad cinásica atenúa el crecimiento neurítico provocado por un factor neurogénico en células inmortalizadas de hipocampo. Además, se ha demostrado en ratones que carecen de una copia del homólogo murino Dyrk1A (Dyrk1A+/-) que hay una reducción del tamaño cerebral y aparecen defectos dendríticos, lo cual apoya la idea de que esta cinasa puede jugar un papel fisiológico en la diferenciación neural, y que la desregulación de su expresión puede inhibir la neuritogénesis. En este sentido, la sobreexpresión de Dyrk1A (que se encuentra en el HSA21) en diversos modelos murinos de S.D. guarda relación con los cambios observados en el tamaño de regiones específicas del cerebro y con alteraciones microestructurales de las dendritas.
El gen DSCR1 es sobreexpresado en los cerebros fetales y adultos del síndrome de Down, y muchos datos experimentales concuerdan con la inhibición de la calcineurina por sobreexpresión de DSCR1. La calcineurina se ve implicada en la plasticidad sináptica y desempeña un papel en la transición de la memoria a corto plazo a la memoria a largo plazo, mediante la perturbación de importantes fenómenos de la transmisión interneuronal: la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo. Además, la inducción dependiente de calcineurina del producto génico de DSCR1.4 puede representar un importante mecanismo de autorregulación para el control homeostático de la señalización en células nerviosas por parte del factor nuclear de las células T activadas.
Otro ejemplo interesante de proteínas relacionadas con la sinapsis e implicadas en el S.D. es la debrina, otra proteína que también se fija a la actina, y de la que se piensa que regula el ensamblaje y la separación de los filamentos de actina, con lo que puede modificar la forma de las espinas y de las proteínas asociadas a los sinaptosomas SNAP y SNAP25. Pues bien, en los cerebros fetales síndrome de Down estudiados postmortem, se aprecia reducción de debrina en la fase inicial del segundo trimestre. También la sobreexpresión de Dyrk1A va asociada a la alteración de la plasticidad sináptica y a déficits de aprendizaje y memoria, lo que podría modificar el funcionamiento de la vía de señalización NFAT. Por último, S100β, una proteína fijadora de calcio que se encuentra en las células astrogliales, ejerce efectos neurotropos extracelulares que implican al citoesqueleto neuronal, y de este modo, su sobreexpresión en el síndrome de Down (al depender de un gen del HSA21) puede guardar relación con las anomalías del citoesqueleto observadas en el retraso mental. Los cambios en la expresión de los genes pueden ocasionar cambios en el momento justo en que se debe producir la interacción sináptica entre neuronas durante el desarrollo, lo que provocará un empobrecimiento en el funcionamiento de los circuitos neurales y en las vías de señalización no sólo en ese momento sino, consiguientemente, en etapas posteriores de la vida.
Tras el primer período del desarrollo impulsado por la acción de los genes, los circuitos neurales son constantemente modificados y adaptados por la experiencia (desarrollo epigenético) para asegurar que el control neural de la conducta sea flexible ante la realidad de un ambiente siempre cambiante. Con este objetivo, se hacen posibles los cambios morfológicos y fisiológicos en múltiples niveles, incluidos los que ocurren en células individuales. De acuerdo con los conceptos actuales, la memoria a largo plazo se basa en los cambios estructurales y funcionales que ocurren en específicas conexiones sinápticas entre las neuronas del cerebro (plasticidad específica de la sinapsis), los cuales dependen de la translación y transcripción locales de genes específicos, de forma que la estimulación de una sinapsis ocasionará la activación de segundos mensajeros intracelulares en la sinapsis así como el marcaje de la sinapsis, lo que implica el reconocimiento de específicos productos de transcripción. En el soma neuronal, los segundos mensajeros inducen la síntesis de ARN y moléculas proteicas, que se distribuyen ampliamente por las diversas regiones de las neuronas y que son insertadas selectivamente sólo en las sinapsis marcadas por la estimulación; de este modo se producen cambios a largo plazo en sus características funcionales y morfológicas que repercutirán sobre la plasticidad neural y, consiguientemente, sobre su adaptación al ambiente.
Así fue como los estudios que abordaban los efectos de la intervención temprana en síndrome de Down mostraron efectos positivos en ciertos dominios del desarrollo pero sin una evidencia incontrovertible sobre sus efectos a largo plazo, lo que probablemente refleja que persiste la alteración de la plasticidad estructural en las personas con síndrome de Down así como en modelos murinos de síndrome de Down. Estos datos refuerzan el creciente reconocimiento de la importancia que tiene el contexto en que el niño se desarrolla, algo que ya está teniendo consecuencias sobre la difusión de un enfoque contextualizado que contempla el desarrollo del niño, especialmente en relación con el impacto de la intervención temprana sobre las familias y sus objetivos a largo plazo.
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