CAUSAS DEL SÍNDROME DE DOWN.

En la mayoría de los casos no es hereditario, es causado por un error aleatorio, fortuito, en la división celular durante la formación del ovulo de la madre o el espermatozoide del padre, debido a este error, al momento de fecundarse el embrión obtiene un cromosoma extra, por la no-disyunción del par 21 de cromosomas (no se separan). No se han observado al día de hoy variaciones significativas en la frecuencia de nacimientos con trisomía 21 debidas a factores comportamentales, ambientales, raza o clase social de los progenitores.

Los defectos de este cromosoma han dado origen a múltiples estudios, gracias a ellos hemos aprendido que en el 88% de los casos el cromosoma extra es aportado por la madre, en 8% por el padre y, en el 2% restante se debe a un error producido por defectos en la división celular durante la fecundación de los gametos. Estadísticamente se ha establecido que la probabilidad de que un gameto (célula reproductora) contenga una copia extra del cromosoma 21 se incrementa con la edad materna (a mayor edad, mayor riesgo).aunque cabe aclarar que la mayoría de los bebes con S.D. provienen de mujeres jóvenes, pero ello se debe a otras variables, como por ejemplo que las mujeres jóvenes poseen una tasa mucho más elevada de embarazos, además la posibilidad de que un embarazo de alto riesgo llegue a término disminuye con la edad.

La edad materna. Es el único factor etiológico cuyo vínculo con las anomalías cromosómicas de número (es decir, por aumento o disminución del número de cromosomas: aneuploidías) es reconocido hasta ahora de manera inequívoca. Ahora, porque es mayor el riesgo con el aumento de la edad materna y no tanto con la edad paterna, aunque también exista correlación, se debe básicamente a que La formación de ovocitos en las mujeres comienza en la vida intrauterina, es decir, antes de nacer. En los ovarios de una mujer recién nacida hay alrededor de un millón de folículos que contienen ovocitos inmaduros. De estos, solo unos 300 a 350 llegaran a ser folículos maduros en la vida adulta, mientras que los espermatozoides masculinos se empiezan a generar en la pubertad y se renueva constantemente, luego en el proceso reproductivo de una mujer de 35 años, su gameto habrá permanecido en un estado de latencia muy prolongado de casi 36 años a la espera de ser fecundado, mientras que el espermatozoide siempre será una célula nueva, ya que la espermatogénesis es un proceso permanente en los testículos masculinos, cabe resaltar que en un hombre de avanzada edad, la reproducción repetitiva de células sexuales durante su vida, los factores comportamentales y ambientales, provocan una serie de mutaciones que deterioran la eficacia de las funciones del espermatozoide y ello puede también incrementar el riesgo de anomalías genéticas como el síndrome de Down. Recientemente se ha planteado que dentro de las posibles causas estudiadas están los defectos en el metabolismo del ácido fólico, principalmente los debidos a errores congénitos en los genes que codifican las enzimas metilentetrahidrofolatorreductasa MTHFR y metionina sintetasa reductasa MTRR. Se observa una asociación entre concentraciones elevadas de homocisteína total en plasma e hipometilación y el incremento del riesgo de tener hijos con SD.

Edad materna     Incidencia de S.D.
Menor a 30                         Menos de 1 en 1.000

30                                     1 en 900

35                                     1 en 400

36                                     1 en 300

37                                     1 en 230

38                                     1 en 180

39                                     1 en 135

40                                     1 en 105

42                                     1 en 60

44                                     1 en 35

46                                     1 en 20

48                                     1 en 16

No-disyunción.

El cromosoma diploide que en realidad está formado por las 2 cromátides hermanas, se encuentra unido por el centrómero (estructura gelatinosa compuesto por ADN y proteínas que no contiene genes) el cual forma un anillo que estrecha en la región más o menos central los cromosomas, creando una estructura similar a una X.

La división de las células germinales se realiza en las gónadas y tiene como objetivo la producción de gametos. La meiosis es un proceso mediante el cual una célula diploide (2n) experimenta dos divisiones sucesivas, con la capacidad de generar cuatro células haploides (n). y consta de cuatro fases fundamentales, profase, metafase, anafase y telofase, durante la anafase de la meiosis se produce la disyunción (separación) de los cromosomas diploides, debido a que los centrómeros son atraídos hacia los polos opuestos del núcleo celular, arrastrando en su movimiento a los cromatidas (ahora cromosomas individuales haploides) que le están unidas.

La no-disyunción es un fenómeno en el cual no se produce la separación de los centrómeros y por ende la división de las cromatides homólogas. Se puede dar por situaciones diferentes.

• Durante la meiosis I. (con un 65% de probabilidad materna y un 5% paterna), el cromosoma 21 es arrastrado en dirección de uno de los polos, en lugar de dividirse en dos cromatidas y dirigirse en direcciones opuestas, debido a esta situación se generan cuatro células hijas, dos con la pareja completa de cromosomas (diploide en lugar de haploide) y otras dos con ausencia de dicho cromosoma (no viables).
  
• Otra posibilidad se debe al fracaso en la separación de las parejas de cromátides en la meiosis II (23% materno y 5% paterno) para originar los gametos (óvulos o espermatozoides) en esta ocasión se generarían cuatro gametos, dos normales (haploides), otro con dotación doble del cromosoma y otro con el cromosoma ausente.
• también se puede dar S.D. por no disyunción en la mitosis (3%).
• por la presencia generalmente del segmento largo del cromosoma 21 que se pega al segmento corto de otro cromosoma normalmente el 14 o el 22.
• Recientemente se ha comprobado otro mecanismo que hasta ahora había pasado desapercibido en los ovocitos humanos por falta de técnicas suficientemente precisas: se trata de una separación prematura de las cromátides homólogas durante la primera división meiótica (disyunción anticipada). Esta separación origina la presencia de cromátides libres durante la metafase de la meiosis II.

En cualquiera de estos situaciones el resultado de dicha meiosis es un gameto con un cromosoma sobrante, que llegando el caso de ser fecundado producirá un cigoto trisómico.

No-disyunción y edad materna.

La mayoría de las aneuploidías de origen materno se deben a un error en la fase de separación cromosómica que ocurre en la primera división meiótica o meiosis I. En los estudios moleculares familiares realizados para las diversas trisomías, se ha evidenciado la existencia de una disminución o ausencia de recombinaciones durante la profase de la meiosis en los cromosomas que son objeto de trisomía, lo que sugiere que el perfil de esas recombinaciones es un factor importante de predisposición para la no-disyunción meiótica. De hecho, en los estudios más recientes se ha comprobado la existencia de una correlación entre la posición de los quiasmas (entrecruzamiento entre cromosomas hermanas en el proceso de recombinación meiotica) sobre los cromosomas y la aparición de no-disyunción. De tal modo que los intercambios o recombinaciones de material genético en las zonas más próximas al centrómero (durante el período sináptico de las cromátides) confieren a los cromosomas una capacidad de separación meiótica mejor que si los intercambios quiasmáticos se realizan en puntos más distales o alejados del centrómero. En este contexto, el efecto de la edad materna consistiría en una degeneración de ciertos factores celulares necesarios para la formación y funcionamiento del huso mitótico. La edad materna afectaría a la capacidad del ovocito para formar un huso operativo, y ello repercutiría para favorecer la no-disyunción de los cromosomas homólogos que no poseyeran quiasmas o estos quiasmas estuvieran en posición distal.

¿Cuál es, entonces, el mecanismo que subyace en el fenómeno de la separación de las cromátides, y cuál puede ser su relación con el envejecimiento de la madre? Se ha sugerido que los efectos ambientales acumulados sobre los ovocitos primarios durante la fase de dictiotene pueden dañar la formación del huso celular y de mecanismos reparadores, debido a lo cual aumenta la predisposición a la no disyunción, Los recientes estudios moleculares ofrecen respuestas compatibles con el momento de la segregación o separación de los cromosomas. Y entre las sustancias (proteínas) implicadas en el control del modo en que se desarrolla la meiosis y los movimientos de los cromosomas a lo largo del huso meiótico, se ha identificado una especie particular de proteínas que se llaman cohesinas. Su función consiste en mantener las cromátides homólogas emparejadas, y de este modo contrarrestar las fuerzas de tracción ejercidas por los microtúbulos que conforman el huso mitótico sobre los cromosomas. Este equilibrio entre las dos fuerzas se rompe en la anafase por causa de la lisis o destrucción de las cohesinas, con lo que se inicia el proceso de segregación de los cromosomas.

La acción de las cohesinas se ejerce en los centrómeros del cromosoma, aunque también en otros sitios a lo largo del cromosoma. La pérdida parcial o la degradación prematura de estas proteínas es responsable de la separación de las cromátides hermanas. Es muy posible que en los mamíferos aparezca un mecanismo de degradación de las cohesinas, capaz de operar en relación con el alargamiento progresivo de la etapa de la profase en la meiosis I, y por tanto en el curso del envejecimiento materno. Ante esta pérdida de cohesión, es posible que buena parte de los apareamientos cromosómicos realizados al comienzo de la meiosis se hagan inestables, y adopten una posición que facilite la separación independiente de las cromátides. A este fenómeno, es posible que se sume la degradación de otras proteínas, también por causa del envejecimiento progresivo, que se encuentran asociadas a la formación del huso. Cabe suponer que esta pérdida progresiva de la cohesión afecta a todos los cromosomas, pero que en los casos de los cromosomas grandes, el mayor número de quiasmas (sitios de anclaje entre cromátides) minimiza esta inestabilidad y limita la implicación de los cromosomas en las no-disyunciones, por esta razón es más probable que se genere una trisomía de cromosomas más pequeños como es el caso del síndrome de Down.

¿La segunda generación también incide?

Dado que la mayor parte de las características individuales de cada uno de nosotros depende de nuestra herencia, en los últimos años se viene trabajando en la teoría de que no solo la edad de la madre es determinante, sino también, de la segunda generación, ósea, de la abuela. Si esta era mayor en el momento de su embarazo hay más riesgo, ya que la información genética se traspasa de sus óvulos envejecidos a su hija que a su vez es potencialmente madre. Se ha estudiado mucho la relación entre las anomalías genéticas y el factor envejecimiento. Se ha hablado también en algunos estudios de factores como la contaminación, pero se encuentra en primeras fases y sin conclusiones rotundas.

3.7 REPERCUSIÓN DE LA TRISOMÍA EN EL CEREBRO HUMANO
3.8 POSIBLES TRATAMIENTOS PARA EL S. D