GRADOS DE LA TRISOMÍA 21.

El síndrome de Down es una forma en la que se presenta el genoma de un individuo, que tiene como singularidad la presencia de un cromosoma 21 extra o parte de él.

El exceso de un cromosoma o de material del mismo estimula la creación de multitud de metabolitos que impiden el desarrollo pleno de tejidos y órganos tras la concepción. Tales alteraciones son la causa de los síntomas que configuran el Síndrome de Down y que se produce debido a un error en el aporte cromosómico de alguno de los gametos, también en algunos casos se debe a un error en la división del embrión posterior a la fecundación, el resultado final siempre es una condición llamada trisomía 21, sin importar cuál de las causas sea la responsable. Esto nos indica que no hay grados del síndrome de Down, aunque es un error tratar el S. D. como grupo homogéneo, menospreciando la variación individual. Esta condición cromosómica suscita un genotipo con mayor inclinación a ciertas discapacidades en la persona y a una tendencia más alta de padecer algunas enfermedades, que se podrían ver reflejadas fenotípicamente durante su vida, Lo que quiere decir que no existen grados del S.D. sino grados de discapacidad en el afectado.

Ahora, si no existen grados del S.D., entonces; ¿porque vemos rangos tan amplios de discapacidad entre personas con esta condición, desde alteraciones mínimas, hasta alteraciones muy profundas? , ello se debe a una gran variedad de diferencias individuales a todos los niveles (genético, celular, neural, cognitivo, conductual y ambiental) de los cuales trataré de explicar los que suelen ser más relevantes.

Azar genético (diferencia individual).

Nosotros provenimos de una única célula llamada cigoto, resultante de la combinación de los gametos, este cigoto posee toda la carga genética de nuestros padres, con las características de sus herencias, dicho cigoto se reproducirá en dos células nuevas a través de un proceso asexual llamado mitosis, estas dos células se seguirán reproduciendo mitóticamente, sucesiva y exponencialmente hasta formar el conjunto de tejidos, órganos y sistemas necesarios para constituir un nuevo ser humano, cada una de las células nuevas tendrán en su núcleo el ADN con la información genética completa, dicho genoma está formado por cromosomas que a su vez contienen los genes y material genético que no es codificante para proteínas.. Existen genes constitutivos, que codifican proteínas esenciales para el funcionamiento general de la célula (ellos siempre serán codificables), otros de especificidad temporal que se encienden o apagan en diferentes momentos de la vida (codificantes para funciones celulares en diferentes etapas del desarrollo humano) y otros genes específicos para ser expresables o no dependiendo del tipo de célula especializada al que pertenezcan; por ejemplo, si la función de un gen es la de determinar el color de los ojos, este gen solo será expresado en el iris de los ojos y estará apagado en el resto de las células corporales. Las células totipotentes durante el proceso de diferenciación (morfogénesis), óseo, cuando en cada célula se determina a que tejido va a pertenecer (neurona, leucocito, hueso, musculo, etc.) bloqueará los genes que no tienen la información para realizar dicha tarea y expresará solo los necesarios para hacer parte del tejido que le corresponde, Se considera que en cada célula, solo el 10% de sus genes son expresados, esto quiere decir, que de todo sus genes, una décima parte será codificado, copiado y transportado del núcleo al citoplasma por el ARN mensajero para ser transcrito por los ribosomas y de esta manera generar las proteínas propias para que la célula especializada pueda realizar sus funciones específicas, mientras que el 90% de los genes en dicha célula estarán apagados en ese momento determinado. El síndrome de Down simple, es la causa más frecuente de trisomía 21 (con un 92% de incidencia), en este caso el individuo poseen un cromosoma 21 extra completo en el 100% de sus células. El par 21 de cromosomas es el más pequeño de nuestro genoma con una representación de apenas el 1%. Si el individuo posee un cromosoma extra, asumiríamos de manera intuitiva que provoca un nivel de expresión del 1,5% veces mayor que en la población disómica, hoy día se ha demostrado que aquella vieja idea de que todas las proteínas dependientes de los genes del 21 tenían que estar en proporciones del 1.5 veces mayores que en el individuo disómico paso a la historia, se ha demostrado que debido a la especificidad genética y a otros múltiples factores, los genes en la trisomía están regulados de manera diferente en los diversos tejidos, desde expresiones mayores en 1.5 veces, o normal (1) o inferiores (menores de 1), cuando en el afectado por la trisomía 21 la expresión genética es superior o inferior a la de una célula disómica, se genera una sobreproducción o una disminución de proteínas traducidas de aquellos genes codificables por la célula especializada y que tienen poca o ninguna incidencia en los tejidos donde dichos genes poseen escasa expresión. Son múltiples los factores que inciden en la expresión genética del individuo con S.D. dado que los genes de los tres cromosomas 21 operan de manera diferente dependiendo de la actividad desarrollada por el resto de la herencia codificada en otros genes y por el material cromosómico no codificante, cuya importancia aparece cada vez más relevante. El desequilibrio producido por el cromosoma sobrante es el responsable de que dichas personas tengan las características físicas particulares de la condición y mayor tendencia a ciertas afectaciones en determinados órganos y en otros sea equivalente al de la población diploide. Esto supondría que todas las personas con S.D. presenten los mismos rasgos, enfermedades y discapacidades. Pero, aunque todos tengamos características muy similares que nos identifican como especie, cada uno de nosotros “seres diploides” es diferente, debido a que cada gen posee un código determinado y es prácticamente igual en todos nosotros, pero existen unas pequeñas variaciones en el número de copias de sus nucleótidos, conocidas como polimorfismo de un solo nucleótido(SNP) y mutaciones del Novo que provoca la diversidad (el azar genético), logrando que la persona tenga una morfología única y tendencia o no de padecer ciertos problemas médicos, como en cualquier ser humano esto también ocurre en las personas con síndrome de Down. Además, la expresión de un gen no solo depende de que tenga 2 o 3 copias, sino de los múltiples factores que regulan su expresión. Cada gen cumple una función particular, pero a la vez su trabajo está influenciado por los procesos que desempeñan los demás genes, por eso la presencia del cromosoma sobrante incide negativamente sobre el comportamiento de otros cromosomas diploides ajenos al trisómico, dicha influencia negativa está determinada a su vez por otros factores como son, el origen de la trisomía que posea el individuo (libre, mosaico o translocación),el polimorfismo de un solo nucleótido, las mutaciones del Novo, la misma herencia de sus progenitores, el material genético no codificante, los mecanismos epigenéticos que influyen sobre la acción y actividad de un gen (metilación del ADN y las modificaciones de las histonas), haciendo que las variables involucradas en el desarrollo individual sean tan diversas que conduzcan a que la trisomía 21 incremente en gran proporción el riesgo de adquirir múltiples padecimientos médicos y discapacidades, pero no afecten a todos y mucho menos con la misma intensidad, solo algunos de ellos son inherentes al síndrome de Down con rangos de afectación muy variable, como lo es la discapacidad intelectual y la hipotonía muscular entre otros.

Capacidad sensorial y motriz.

Todo lo que aprendemos en la vida está determinado por una cadena de eventos captados del ambiente por nuestros órganos de los sentidos, que luego serán codificados y archivados en el cerebro para ser utilizado en los procesos adaptativos de cada entorno cultural y con ello desarrollar nuestra personalidad, si un individuo con S.D. posee una o varias discapacidades en sus órganos sensoriales y unimos esta anomalía a su discapacidad intelectual, el proceso cognitivo se verá obstaculizado en gran medida. Además, está demostrado que la mejor manera de estimular su proceso adaptativo es mediante la integración social. Debido a su condición, también es posible que presente problemas médicos o incapacidades motrices y lastimosamente la discriminación social que por nuestra ignorancia es difícil de controlar, que no le permiten una interacción adecuada con su entorno, generando un retraso en su desarrollo personal en algunos casos irrecuperable.

EPIGENÈTICA

Aunque todas las células somáticas en el organismo contienen el mismo material genético (en cuanto a la secuencia de ADN), cada tipo celular tiene un programa de expresión génica diferente, que hace que únicamente se expresen los genes que necesita, en el momento que se requiera. Así, algunos genes, son expresados únicamente en momentos concretos del desarrollo o en unos tipos celulares y no en otros.

La epigenética estudia y se refiere al conjunto de elementos funcionales que regulan la expresión génica de una célula sin alterar la secuencia de ADN. Mediante mecanismos epigenéticos, que no modifican la secuencia de nucleótidos del ADN las células tienen la capacidad de marcar qué genes deben ser expresados, en qué grado y en qué momento.

A diferencia de la información registrada en la secuencia de ADN del genoma, los cambios epigenéticos no son estáticos y pueden modificarse a lo largo de la vida de la célula. Así, una de las principales características de las modificaciones epigenéticas es su reversibilidad. Además, el epigenoma (conjunto de todos los elementos epigenéticos) puede ser influenciado por factores ambientales, como la dieta o el estrés, especialmente durante el desarrollo embrionario y puede dar lugar cambios en el fenotipo, así como ser heredado de una célula a las células hijas. Como consecuencia el epigenoma difiere entre poblaciones celulares del organismo, momentos del desarrollo o estado de salud.

La mayoría de las enfermedades crónicas del adulto representan la culminación de la interacción prolongada entre genes y factores ambientales o de estilos de vida. Ejemplos son la hipertensión, cardiopatías coronarias, diabetes, obesidad, psicopatías, etc. Son trastornos cuantitativos causados por la interacción entre genes y factores no genéticos. Los estudios de genealogías de familias con estos trastornos NO revelan un patrón de herencia mendeliana y las mutaciones puntuales no explican los síntomas o signos. Son los factores ambientales y estilos de vida que agregados a los genes predisponentes, impactan al fenotipo, emergiendo así la enfermedad. Los genes predisponentes son múltiples en nuestro genoma por ello es tan importante adquirir unos hábitos físicos e intelectuales sanos en nuestras vidas y con mayor rigor si se posee mayor predisposición a padecer patologías múltiples y rasgos de personalidad asociados a comportamientos adictivos como impulsividad e incapacidad para controlar estas conductas impulsivas como es el caso del S.D.

Los principales tipos de modificación o mecanismos epigenéticos son:

Metilación del ADN. 

La metilación del ADN consiste en la adición de una modificación bioquímica concreta, un grupo metilo a los nucleótidos que componen la secuencia del ADN. Principalmente la modificación se realiza sobre las citosinas, aunque recientes estudios apuntan a un papel relevante de la metilación de adeninas. Los grupos metilo actúan como señales de reconocimiento sobre el ADN, favoreciendo el reclutamiento de proteínas que participan en la regulación de la expresión génica.

Modificación de las proteínas histonas.

Las proteínas histonas participan en la compactación y organización del ADN en el interior del núcleo celular. Aminoácidos específicos de las histonas pueden ser modificados mediante la adición de grupos acetilo, metilo o fosfato. Las combinaciones de modificaciones de las histonas definen la conformación de la cromatina (complejo formado por ADN y proteínas histonas) e influyen en la expresión génica.

MicroARNs.

Los ARN pequeños pueden silenciar a los genes interfiriendo directamente con las regiones del ADN promotoras de la transcripción, o bien a través de la unión con proteínas para formar complejos de silenciamiento transcripcional.

Las modificaciones epigenéticas funcionan como intermediarias entre el ambiente y los genes, por lo que influyen en diferentes aspectos de la biología y su alteración puede derivar en enfermedades como el cáncer.

Epigenética y enfermedades.

La alteración de los patrones y mecanismos epigenéticos pueden llevar a enfermedades como envejecimiento prematuro, cáncer o enfermedades de la impronta humana.

Por ejemplo, mutaciones en el gen MECP2 que codifican para una proteína de unión a regiones metiladas, provocan la mayor parte de los casos de síndrome de Rett, un desorden neurológico progresivo que afecta a mujeres a edad temprana, que cursa con una pérdida de las habilidades cognitivas y motoras adquiridas durante los primeros meses de vida.

Enfermedades que afectan a la impronta genómica.

La impronta genómica se refiere al proceso por el que la expresión de la copia de un gen depende de si ha sido heredada del padre o de la madre. En los casos en los que se expresa la copia paterna o materna de un gen de forma específica, las señales que marcan qué copia debe ser expresada quedan registradas en la formación de los gametos. Defectos en las regiones del genoma que muestran impronta genómica llevan a enfermedades como el síndrome de Angelman, el síndrome de Prader-Willi, o la osteodistrofia hereditaria de Albright.

Epigenética y cáncer.

El cáncer implica tanto cambios genéticos, que afectan a la secuencia del ADN como cambios epigenéticos. Las células del cáncer presentan estados epigenéticos alterados. Entre los cambios epigenéticos más comunes de las células tumorales, se incluye hipometilación global, hipermetilación selectiva en algunas regiones y silenciamiento de genes.

El carácter reversible de las modificaciones epigenéticas ha llevado a plantear el desarrollo de fármacos epigenéticos para tratar el cáncer. Así, empiezan a haber fármacos que tienen como diana los enzimas que regulan los mecanismos epigenéticos.

Epigenética y envejecimiento.

La comparación del epigenoma de recién nacidos, personas adultas y personas de edad avanzada muestra que a medida que se envejece se van perdiendo grupos metilo, a nivel global, lo que podría implicar la expresión inapropiada de genes.

Así, el epigenoma puede proporcionar una medida de la edad biológica y contribuir a predecir la esperanza de vida. Un caso extremo, por ejemplo, lo muestran las enfermedades con envejecimiento prematuro, como la progeria Hutchinson-Gilford o el síndrome Werner, en las que los pacientes muestran epigenomas de edades mucho más avanzadas.

La Epigenética como elemento fundamental en el desarrollo de individuo con S.D.

Con todo esto, la epigramática nos brinda luces muy importantes en el caso del síndrome de Down, ya que nuestro desarrollo personal y el alcance de éste, no solo depende de la herencia o de las posibles combinaciones de los gametos, sino que nuestro genoma y la forma en la que se expresa, está condicionada por factores comportamentales y ambientales que pueden favorecer o desfavorecer nuestro desarrollo desde el mismo instante en el que se forma el cigoto hasta la vejez. Y aunque el desequilibrio proteico propio del síndrome de Down, conlleve a una disminuida neurogénesis y ciertas limitación en la plasticidad neuronal, factores necesarios para el adecuado desarrollo del aprendizaje y la memoria. Dichos aspectos en gran medida se pueden compensar a través de la epigramática. La epigramática nos indica que el fenotipo depende no solo de nuestras secuencias de nucleótidos, sino que en cada individuo sus competencias son determinadas en cierta medida por la estimulación recibida, cómo se nutre, los medicamentos y drogas que absorbe su cuerpo, como piensa, sus motivaciones, la manera en que codifica la información recibida, la cantidad de sol que toma, la ejercitación de su cuerpo, el contacto social y en fin, todo el intercambio que realiza con su entorno. Ya que la trisomía 21 es una condición que desfavorece muchos procesos somáticos y cognitivos en el individuo y no cuenta con tratamientos en la actualidad que corten de raíz el problema. Es de suma importancia que nosotros saquemos ventaja prontamente de la epigenética, ¿Cómo lograrlo?. Lo primero y más importante es que los padres y el núcleo familiar del afectado por la trisomía 21 se liberen del duelo natural que conlleva saber que en nuestra familia tendremos una persona con dicha discapacidad y de esta manera tomar las medidas recomendables lo más prontamente posible para así obtener una gestante con un embarazo sosegado, una dieta balanceada y una disciplinada lactancia materna, estas primeras medidas son esenciales como punto de partida. El desarrollo optimo del Bebé con S.D. depende principalmente de su nutrición, la motivación que perciba de su núcleo familiar y del mismo entorno social, unido a tratamientos y terapias multidisciplinarias, como la estimulación temprana, terapia del lenguaje, fisioterapia entre muchos otros mecanismos elaborados por la ciencia que tienden a disipar los trastornos ocasionados por el cromosoma extra y favorecen las competencias de la persona con S.D.

CAUSAS DEL SÍNDROME DE DOWN

REPERCUSIÓN DE LA TRISOMÍA EN EL CEREBRO HUMANO

POSIBLES TRATAMIENTOS PARA EL S. D