El síndrome de Down es una forma en la que se presenta el genoma de un individuo, que tiene como singularidad la presencia de un cromosoma 21 extra o parte de él.
El exceso de un cromosoma o de material cromosómico estimula la producción de múltiples metabolitos que interfieren con el desarrollo adecuado de tejidos y órganos tras la concepción. Estas alteraciones son la causa de los síntomas característicos del síndrome de Down, el cual se origina por un error en la contribución cromosómica de alguno de los gametos. En algunos casos, también puede deberse a un error en la división del embrión posterior a la fecundación. El resultado final es siempre una condición denominada trisomía 21, independientemente de la causa subyacente. Esto indica que no existen grados del síndrome de Down; sin embargo, es un error tratarlo como un grupo homogéneo, ya que se debe reconocer la variabilidad individual. Esta condición cromosómica genera un genotipo con mayor predisposición a ciertas discapacidades y a una mayor tendencia a desarrollar algunas enfermedades, las cuales pueden manifestarse fenotípicamente a lo largo de la vida. En consecuencia, no existen grados del síndrome de Down, sino grados de discapacidad en los individuos afectados.
Si no existen grados del síndrome de Down, entonces, ¿por qué observamos una amplia variabilidad en la discapacidad entre personas con esta condición, desde afectaciones leves hasta severas? Esto se debe a una gran diversidad de diferencias individuales a distintos niveles (genético, celular, neural, cognitivo, conductual y ambiental), de las cuales abordaré las más relevantes.
Azar genético y diferencias individuales
Todos los seres humanos se originan a partir de una única célula llamada cigoto, resultante de la combinación de los gametos. Este cigoto contiene la carga genética heredada de ambos progenitores. A través de un proceso de división celular llamado mitosis, el cigoto se multiplica exponencialmente hasta formar los tejidos, órganos y sistemas necesarios para constituir un nuevo organismo. En el núcleo de cada célula se encuentra el ADN con la información genética completa, compuesto por cromosomas que, a su vez, contienen genes y material genético no codificante.
Existen distintos tipos de genes: los constitutivos, que codifican proteínas esenciales para la función celular general; los de especificidad temporal, que se activan o desactivan en diferentes etapas del desarrollo; y los específicos de tejidos, que solo se expresan en determinados tipos celulares. Durante la diferenciación celular (morfogénesis), las células especializadas activan únicamente los genes necesarios para su función y desactivan los demás. Se estima que solo el 10% de los genes de una célula están activos en un momento determinado, mientras que el 90% permanece inactivo.
El síndrome de Down en su forma más común, la trisomía 21 simple, es la causa más frecuente de esta condición, con una incidencia del 92%. En estos casos, el individuo posee un cromosoma 21 adicional en todas sus células. El cromosoma 21 es el más pequeño del genoma humano y representa aproximadamente el 1% del ADN total. Inicialmente, se asumía que la presencia de un tercer cromosoma 21 causaría un aumento proporcional del 1.5% en la expresión de los genes contenidos en este cromosoma. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que la regulación génica en la trisomía 21 es mucho más compleja, y la expresión de estos genes varía según el tejido. En algunos casos, la expresión puede ser mayor en un 1.5 veces, normal (1:1) o incluso inferior a la de individuos sin trisomía.
Cuando un gen en la trisomía 21 se expresa en niveles superiores o inferiores a los de una célula diploide, se produce un exceso o una reducción en la síntesis de proteínas codificadas por dichos genes. Sin embargo, en muchos tejidos, estas variaciones pueden tener poca o ninguna repercusión funcional. La interacción entre los genes de los tres cromosomas 21 y el resto del genoma, junto con la influencia del material genético no codificante, determina en gran medida la manifestación de las características fenotípicas del síndrome de Down.
El desequilibrio cromosómico es responsable de las características físicas típicas del síndrome de Down y de la mayor predisposición a ciertas afecciones médicas. No obstante, esto no implica que todas las personas con trisomía 21 presenten los mismos rasgos, enfermedades o discapacidades. Así como en la población general existen diferencias individuales, en las personas con síndrome de Down también se observan variaciones en la expresión génica debido a factores como:
El tipo de trisomía 21 presente (trisomía libre, mosaicismo o translocación).
Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y mutaciones de novo.
La herencia genética de los progenitores.
La influencia del material genético no codificante.
Factores epigenéticos que regulan la expresión génica, como la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas.
Estos factores hacen que la trisomía 21 incremente el riesgo de múltiples afecciones médicas y discapacidades, pero su impacto varía significativamente entre los individuos. Algunas características, como la discapacidad intelectual y la hipotonía muscular, son inherentes al síndrome de Down, aunque con grados de afectación muy variables.
En conclusión, la variabilidad en la discapacidad observada en personas con síndrome de Down no se debe a grados de la condición en sí, sino a la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales que modulan la expresión de los genes afectados por la trisomía 21.
Capacidad sensorial y motriz
Todo lo que aprendemos en la vida está determinado por una cadena de eventos captados del entorno a través de nuestros órganos sensoriales. Esta información es luego codificada y archivada en el cerebro para ser utilizada en los procesos adaptativos de cada contexto cultural, contribuyendo al desarrollo de nuestra personalidad. En el caso de un individuo con síndrome de Down (S.D.), si presenta una o varias discapacidades sensoriales junto con su discapacidad intelectual, el proceso cognitivo se verá considerablemente obstaculizado. Además, se ha demostrado que la mejor manera de estimular su proceso adaptativo es mediante la integración social. Debido a su condición, también es posible que presente problemas médicos o discapacidades motrices. Lamentablemente, la discriminación social, resultado de la ignorancia, dificulta su interacción con el entorno, generando un retraso en su desarrollo personal que, en algunos casos, puede ser irreversible.
Epigenética
Aunque todas las células somáticas del organismo contienen el mismo material genético (en cuanto a la secuencia de ADN), cada tipo celular posee un programa de expresión génica diferente, permitiendo que solo se expresen los genes necesarios en el momento oportuno. Así, algunos genes se activan únicamente en fases específicas del desarrollo o en ciertos tipos celulares.
La epigenética estudia los mecanismos funcionales que regulan la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN. A través de mecanismos epigenéticos, que no modifican la secuencia de nucleótidos del ADN, las células pueden determinar qué genes deben expresarse, en qué grado y en qué momento.
A diferencia de la información contenida en la secuencia de ADN, los cambios epigenéticos no son estáticos y pueden modificarse a lo largo de la vida celular. Una característica fundamental de estas modificaciones es su reversibilidad. Además, el epigenoma (conjunto de todos los elementos epigenéticos) puede ser influenciado por factores ambientales como la dieta o el estrés, especialmente durante el desarrollo embrionario, lo que puede generar cambios en el fenotipo y ser heredado por las células hijas. Como resultado, el epigenoma varía entre diferentes poblaciones celulares del organismo, etapas del desarrollo y estados de salud.
Las enfermedades crónicas en adultos suelen ser la consecuencia de la interacción prolongada entre factores genéticos y ambientales. Ejemplos incluyen hipertensión, cardiopatías coronarias, diabetes, obesidad y trastornos psiquiátricos. Estos padecimientos son causados por la interacción entre genes predisponentes y factores externos. En genealogías familiares con estas enfermedades, no se observa un patrón de herencia mendeliana, ya que las mutaciones puntuales no explican completamente los síntomas. Son los factores ambientales y el estilo de vida, en conjunto con los genes predisponentes, los que impactan el fenotipo y desencadenan la enfermedad. Dado que múltiples genes predisponentes están presentes en nuestro genoma, es fundamental adoptar hábitos físicos e intelectuales saludables, especialmente en individuos con mayor predisposición a patologías múltiples o rasgos de personalidad asociados a comportamientos adictivos, como la impulsividad y la incapacidad de controlar impulsos, características observadas en el S.D.
Principales mecanismos epigenéticos
Metilación del ADN: Consiste en la adición de un grupo metilo a los nucleótidos del ADN, principalmente sobre citosinas. Recientes estudios sugieren que la metilación de adeninas también desempeña un papel relevante. Estos grupos metilo actúan como señales de reconocimiento para la regulación de la expresión génica.
Modificación de histonas: Las histonas participan en la compactación y organización del ADN en el núcleo celular. Pueden ser modificadas mediante la adición de grupos acetilo, metilo o fosfato, lo que influye en la conformación de la cromatina y la expresión génica.
MicroARNs: Pequeñas moléculas de ARN pueden silenciar genes interfiriendo con regiones promotoras de la transcripción o formando complejos de silenciamiento transcripcional con proteínas.
Las modificaciones epigenéticas funcionan como un puente entre el ambiente y los genes, influyendo en diversos aspectos biológicos. Su alteración puede derivar en enfermedades como el cáncer.
Epigenética y enfermedades
Los cambios epigenéticos pueden causar enfermedades como envejecimiento prematuro, cáncer y desórdenes de la impronta genética. Ejemplo de ello es el síndrome de Rett, causado por mutaciones en el gen MECP2, lo que provoca una alteración en la regulación epigenética y afecta el desarrollo neurológico.
Algunas enfermedades relacionadas con la impronta genética incluyen el síndrome de Angelman, el síndrome de Prader-Willi y la osteodistrofia hereditaria de Albright. Estos trastornos ocurren cuando hay defectos en la señalización epigenética que regula qué copia de un gen debe expresarse según su origen parental.
En el cáncer, además de alteraciones genéticas, se presentan modificaciones epigenéticas como hipometilación global e hipermetilación en regiones específicas, lo que contribuye al silenciamiento de genes supresores de tumores. Debido a la reversibilidad de las modificaciones epigenéticas, se han desarrollado fármacos dirigidos a regular estos mecanismos como una estrategia terapéutica contra el cáncer.
El envejecimiento también está relacionado con cambios epigenéticos. Se ha observado que con la edad se produce una pérdida global de grupos metilo en el ADN, lo que puede llevar a la expresión inadecuada de genes. En enfermedades de envejecimiento prematuro, como la progeria de Hutchinson-Gilford o el síndrome de Werner, los epigenomas de los pacientes muestran características de individuos mucho mayores.
Epigenética y el desarrollo del individuo con S.D.
La epigenética ofrece información crucial sobre el desarrollo de personas con síndrome de Down. Nuestro desarrollo no depende exclusivamente de la herencia genética, sino que también está influenciado por factores ambientales y conductuales que afectan la expresión del genoma desde la formación del cigoto hasta la vejez. Aunque el síndrome de Down conlleva una disminución en la neurogénesis y una menor plasticidad neuronal, aspectos esenciales para el aprendizaje y la memoria, estos déficits pueden ser compensados en cierta medida mediante estrategias epigenéticas.
El fenotipo de cada individuo no está determinado solo por la secuencia de su ADN, sino también por factores como la estimulación recibida, la nutrición, la exposición al sol, el ejercicio físico, la interacción social y otros hábitos de vida. Dado que la trisomía 21 afecta múltiples procesos cognitivos y somáticos y actualmente no existen tratamientos curativos, es fundamental aprovechar los avances en epigenética para mejorar la calidad de vida de las personas con S.D.
Para lograrlo, lo primero y más importante es que los padres y la familia del niño con S.D. superen el duelo natural asociado al diagnóstico y adopten las medidas recomendadas lo antes posible. Factores clave incluyen un embarazo saludable, una dieta balanceada, una lactancia materna disciplinada y un entorno motivador. Además, el desarrollo óptimo del bebé con S.D. depende de la estimulación temprana, la terapia del lenguaje, la fisioterapia y otras intervenciones multidisciplinarias diseñadas para minimizar los efectos del cromosoma extra y potenciar sus capacidades.
CAUSAS DEL SÍNDROME DE DOWN REPERCUSIÓN DE LA TRISOMÍA EN EL CEREBRO HUMANO POSIBLES TRATAMIENTOS PARA EL S. D
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