MARCADORES ECOGRÁFICOS DE TRISOMÍA 21 EN EL EMBARAZO.

Ecotransparencia o sonoluscencia nucal / Reducción o ausencia de hueso nasal / Anomalías cardiacas / Atresia duodenal / Arteria umbilical única / Angulo frontomaxilar / Huesos de manos y piernas cortos / Quiste del plexo coroideo / Pielactacia bilateral / Ventriculomegalia / Retraso del crecimiento intrauterino simétrico temprano / Foco cardiaco hiperecogénico / Defectos estructurales fetales mayores /  Estudios séricos maternos.

La ecografía obstétrica es un Procedimiento no invasivo basado en la emisión de ondas de ultrasonido y respuesta de ecos que muestran al feto en una imagen a tiempo real, bidimensional o tridimensionalmente, en la cual se pueden observar ciertos hallazgos muy importantes que indican unas variaciones anatómicas de la normalidad, las cuales nos alertan entre muchas cosas la posibilidad de síndrome, pero no son pruebas determinantes. Para detectar la anormalidad cromosómica durante el periodo prenatal de forma inequívoca se emplean técnicas de Conteo Cromosómico, por lo que es necesario disponer de alguna célula fetal.

la optimización de los criterios de selección de gestantes ha reducido de manera significativa el número de procedimientos invasivos. En este sentido, la introducción del Cribado combinado del primer trimestre resulta ser una herramienta eficaz para la detección de síndrome de Down, aunque la incorporación al algoritmo utilizado de marcadores ecográficos adicionales, además de la translucencia nucal, mejoraría sustancialmente la estimación del riesgo. Es necesario realizar un Consejo genético posterior a la detección de un resultado de riesgo en el cribado combinado de 1er trimestre, para informar de los posibles hallazgos citogenéticos tras la amniocentesis, los cuales, en caso de ser diferentes a los incluidos en el test integrado, pueden implicar un manejo gestacional diferente al esperado y una elevada ansiedad en la pareja. 

El Diagnóstico Prenatal (DP) supone un conjunto de actuaciones y metodologías encaminadas a conocer la adecuada formación y el correcto desarrollo del feto durante la gestación. Además de la detección de anomalías fetales y en su caso la posibilidad de interrupción voluntaria de embarazo (IVE), el diagnóstico prenatal incluye la realización de un Consejo Genético previo a la gestación para asegurar decisiones basadas en una información completa, así como un Consejo Genético posterior a la prueba invasiva en aquellos casos con fetos afectos. Las pruebas genéticas con finalidad clínica deben solicitarse dentro del ámbito sanitario como parte de un proceso diagnóstico o predictivo, han de tener un claro beneficio para el paciente y en ningún caso deben suponer un perjuicio. El diagnóstico prenatal está sujeto a fuertes implicaciones sociales, éticas y legales, por ello se debe realizar sin coacción y con el apoyo suficiente para permitir a la pareja tomar las decisiones más adecuadas de acuerdo a sus valores. La precocidad en el diagnóstico de una anomalía congénita fetal conlleva la posibilidad de anticipar la interrupción de la gestación, lo cual supone una menor repercusión psicológica y una disminución de la morbilidad materna (Zolese et al., 1992; McFadyen et al., 1998). Aunque la mayoría de las gestaciones no muestran patología fetal, la confirmación de normalidad contribuye a reducir la ansiedad durante el resto del embarazo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define defecto congénito como “toda anomalía del desarrollo morfológico, estructural, funcional o molecular presente al nacer, externa o interna, familiar o esporádica, hereditaria o no y única o múltiple”. Las anomalías congénitas son la primera causa de mortalidad y de morbilidad infantil en las sociedades desarrolladas con una prevalencia aproximada del 2-3% de los recién nacidos vivos (Ling et al., 1991) presentan algún tipo de defecto congénito, cifra que se duplica a los 7-8 años de edad con aquellas enfermedades genéticas de aparición tardía y/o que se han retrasado en su diagnóstico (Myrianthopoulos et al., 1985). Las causas que originan las malformaciones congénitas se pueden dividir en cuatro grandes grupos:

 - Enfermedades hereditarias mendelianas o monogénicas: Son las responsables del 25% de los defectos congénitos y están presentes en el 1-1,5% de los nacidos. Los mecanismos de transmisión responden a su carácter recesivo, dominante autosómico o ligado a los cromosomas sexuales. El riesgo de recurrencia oscila entre el 25-50%.

 - Enfermedades multifactoriales: Estas patologías son el resultado de factores genéticos y ambientales. Son las que presentan mayor frecuencia poblacional, aunque el riesgo de Introducción 9 recurrencia es muy inferior al de las enfermedades monogénicas. Aproximadamente la mitad de las malformaciones congénitas son debidas a estos factores y suponen un gran reto en el ámbito del diagnóstico prenatal.

 - Malformaciones por efecto ambiental teratogénico: en las que intervienen diferentes causas (fármacos, infecciones, radiaciones ionizantes y tóxicos ambientales). Se estima que son el origen del 10% de los defectos congénitos. 

- Anomalías cromosómicas: Ocurren aproximadamente en 15% de las anomalías congénitas severas diagnosticadas antes del año de nacimiento, siendo las responsables del 25% de las muertes perinatales debidas a anomalías congénitas. (Zeitlin et al., 2009). La integración de todas las actuaciones necesarias para el diagnóstico de anomalías congénitas es altamente compleja, por lo que su realización se organiza en torno a un programa multidisciplinar en el que la Genética desempeña un papel esencial para la identificación de estas anomalías. La combinación del avance de los métodos de cultivos celulares y técnicas de análisis citogenético posibilitaron el reconocimiento del estudio cromosómico prenatal como un método seguro y fiable para la detección de cromosomopatías (Caron et al., 1999). El diagnóstico prenatal citogenético se lleva a cabo mediante técnicas invasivas que proporcionan la muestra para su estudio, técnicas estrechamente ligadas al desarrollo de la ecografía obstétrica (Donald and Brown, 1961) que posibilitan el estudio anatómico del feto y la realización de estos procesos. La ecografía bidimensional permite en la actualidad el diagnóstico de más del 80% de los defectos congénitos que cursen con anomalías morfológicas, además del seguimiento del embarazo. Estas metodologías llevan implícito un riesgo de complicaciones en el embarazo, dentro del cual se incluye el aborto involuntario. Estudios poblacionales han reportado que entre 5%-10 % de las gestantes se someten a una prueba invasiva para la detección de cromosomopatías. (Nicolaides et al., 2005, 2005a; Eddleman et al., 2006). Algunos marcadores ecográficos de trisomía 21 son.

Ecotransparencia o sonoluscencia nucal:

La prueba de translucencia nucal (también llamada prueba del pliegue nucal fetal) evalúa el riesgo de la presencia del síndrome de Down u otras anomalías cromosómicas, así como problemas cardíacos congénitos importantes.

Se mide el espacio claro ("translúcido") en el tejido de la parte posterior del cuello del feto, teniendo como parámetro de normalidad una medida inferior o igual a 3mm. El último día en que puede hacerse la prueba es cuando se cumple 13 semanas y 6 días de gestación, ya que el grosor de la translucencia nucal aumenta con las semanas de gestación, llegando a su máximo sobre la semana 14, para luego disminuir. Los bebés con anomalías tienden a acumular más líquido en esta zona corporal que los demás, lo que hace que este espacio translúcido sea más grande de lo normal.

Algunas de las complicaciones detectadas ante la presencia de este marcador son; alteraciones cromosómicas, muerte fetal y malformaciones graves.

A mayor grosor, mayor riesgo de complicaciones. Si el feto tiene una translucencia de hasta 3.5mm, el 7 % de ellos tendrá alguna de las complicaciones comentadas y el 93% terminará con normalidad su desarrollo prenatal. Cuando la medida es superior a 3.5mm, los riesgos aumentan enormemente, con translucencia de 6mm el 85% de ellos tiene alguna de las complicaciones anteriores y sólo el 15% será normal al momento del parto.

Reducción o ausencia de hueso nasal:

En la ecografía del primer trimestre se busca mediante la visualización de la línea media sagital del perfil facial, la ausencia o hipoplasia del hueso nasal, siendo el segundo marcador más importante. En 1866 Langdon Down observó que una característica común de los pacientes con trisomía 21 era una nariz pequeña, estudios antropométricos en pacientes con síndrome de Down han informado que la profundidad de la raíz nasal es anormalmente pequeña en el 50% de los casos, resultados estadísticos de ecografías realizados entre la semana 15 y 24 de gestación han demostrado que en alrededor del 65% de los fetos con trisomía 21 el hueso nasal está ausente o es hipoplásico (medida inferior a 45mm). Teniendo en cuenta que solo en el 5% de las personas con cariotipo normal se observa esta característica, hace que sea un factor muy importante en el diagnóstico clínico prenatal.

Anomalías cardiacas:

La cardiopatía congénita está presente en más del 40% de los bebes con síndrome de Down, siendo común encontrar un fallo en la comunicación aurículo- ventricular, interauriculares e interventriculares

Atresia duodenal:

Entre el 20% y 30% de los fetos con trisomía 21 presentan esta condición, se trata de una afección en la cual la primera parte del intestino delgado no se desarrolla adecuadamente (está cerrado o muy estrecho) y no permite el paso adecuado de los contenidos al estómago.

Arteria umbilical única:

El cordón umbilical está conformado por tres vasos sanguíneos, dos arterias y una vena, la presencia de una sola arteria umbilical se asocia con malformaciones congénitas y anomalías cromosómicas en algunos casos.

Angulo frontomaxilar:

Se mide el ángulo que forman el maxilar superior y el hueso frontal. Los valores están tabulados por semana de embarazo. Cuando este ángulo es mayor de lo normal, incrementa el riesgo.

Huesos de manos y piernas cortos (fémur y/o humero):

Se considera como marcador, si dichos huesos están por debajo del percentil 5% teniendo en cuenta la edad gestacional.

Quiste del plexo coroideo:

Este quiste se localiza en los plexos coroideos del ventrículo lateral cerca del glomo, se observan en el 1% de los fetos en ecografías practicadas entre la semana 16 y 21, en casi todos los casos desaparece entre la semana 25 a 27 de gestación sin tener significado patológico, entre el 1% y el 2% se asocian a alteraciones cromosómicas.

Pielactasia bilateral:

“Con o sin dilatación de los cálices”; es un marcador de menor consideración en la ecografía, regularmente es tenido en cuenta si hay presencia de otros marcadores. Pielectasia es la dilatación leve de la pelvis renal (estructura en forma de embudo encargada de recoger la orina producida por los riñones para canalizarla hacia los uréteres), se detecta en 2,9% de los fetos evaluados, siendo más habitual en los varones. El criterio más utilizado para el diagnóstico es la medición del diámetro antero-posterior de la pelvis renal mayor a 4mm antes de las 33 semanas de gestación y mayor a 7mm después de las 33 semanas. Se clasifican las pielectasias de acuerdo al grado de dilatación en leve (<10 mm), moderada (entre 11 y 15 mm) y severa (>15 mm). El manejo antenatal es conservador. La evaluación postnatal se basa en confirmar la dilatación mediante ecografía realizada al neonato, determinar la etiología y descartar obstrucción, Sólo algunos de los fetos con diagnóstico antenatal de pielectasia, presentarán dilatación de la vía urinaria después del nacimiento.

Ventriculomegalia:

Está considerado también como marcador menor, Es el aumento de tamaño de uno o los dos ventrículos laterales. Los ventrículos laterales son unas cavidades localizadas en el interior de cada uno de los hemisferios cerebrales, donde se origina el líquido cefalorraquídeo que protege y circula alrededor y por el interior del sistema nervioso central: el cerebro y la médula espinal. Se presenta entre el 0.3 y 1.5 por 1000 recién nacidos. El ventrículo lateral se considera que es normal, si la medida a nivel de la parte occipital es inferior a 10 mm a partir de la semana 20. 

• Hay cierta relación entre el grado de dilatación de los ventrículos laterales con el desarrollo del Sistema Nervioso Central y con la aparición de alteraciones neurológicas a largo plazo. Se distinguen 3 grados. Leve: entre 10 y 12mm; moderada: de 12 a 15mm y severa si es superior a 15mm.

• La severidad de estas alteraciones depende de la causa que ha producido la dilatación. Puede ser de origen infeccioso, ocasionado por una anomalía cromosómica, formar parte de un síndrome genético o presentarse asociada a otra anomalía del sistema nervioso central o cualquier otro sistema.

• La ventriculomegalia tiende a desaparecer en la mayoría de los casos antes del nacimiento o durante los primeros meses de vida.

Retraso del crecimiento intrauterino simétrico temprano:

El síndrome de Down está asociado directamente con la baja talla y peso del feto. Por esta razón se han venido desarrollando percentiles de crecimiento exclusivos para dichos bebés, El Retardo del Crecimiento Intrauterino (RCIU) se define como, crecimiento fetal menor al potencial debido a factores genéticos o ambientales. La definición de RCIU se basa en la disminución de la velocidad de incremento ponderal que se manifiesta en peso por debajo del percentil 10 para la edad gestacional.

Foco cardiaco hiperecogénico:

Suele corresponder a micro calcificaciones de los músculos papilares y la mayoría se localizan en el ventrículo izquierdo. En poblaciones de bajo riesgo deben ser considerados como variantes de la normalidad, pero en las pacientes de alto riesgo es muy posible que constituyan un marcador de síndrome de Down.

Intestino hiperecogénico:

(En medicina se habla de un órgano o una estructura hiperecogénica cuando aparece particularmente blanca en la ecografía), Asas intestinales con ecogenicidad similar a la del hueso. También se ha relacionado con infecciones congénitas, fibrosis quística, malformaciones congénitas intestinales y hemorragia intraamniótica.

Defectos estructurales fetales mayores:

Como su nombre lo indica son defectos anatómicos severos, con alta influencia negativa en las posibilidades del desarrollo fetal y postnatal.

Estudios séricos maternos:

Marcadores Séricos. 

En esta prueba se busca obtener un mayor porcentaje de riesgo materno de tener un bebe con alteraciones genéticas mediante la extracción de sangre de la madre por venipuntura, separación del suero por centrifugación. Determinación por quimioluminiscencia (ensayo enzimático inmunometrico), en fase sólida, recubierta de anticuerpos monoclonales o policlonales reconocidos por los reactivos que contienen antígenos monoclonales o policlonales. La enzima reacciona con el sustrato quimioluminiscente para obtener la cuantificación.

A- Proteína plasmática Asociada a Embarazo (PAPP-A): 

La PAPP-A es una glucoproteína de gran tamaño con un peso molecular de 200 kilodaltons que pertenecen a la superfamilia metzincina de las peptidasas dependientes del zinc. La PAPP-A fue aislada inicialmente en el suero de las embarazadas, donde su concentración aumenta permanentemente hasta la fecha del parto. La PAPP-A es producida por el trofoblasto y secretada al suero materno donde circula como un complejo heterotetramérico de 2:2, junto con las dos subunidades de la proforma de la proteína básica más importante del eosinófilo (proMBP).

Está demostrado que la concentración sérica de PAPP-A constituye un marcador fiable de la aneuploidía fetal. En una serie de estudios pudo confirmarse que la concentración de PAPP-A, combinada con la determinación de BHCG y la detección sonográfica de la translucencia nucal fetal (TN),constituye el marcador sérico más idóneo para identificar a mujeres portadoras de un feto con riesgo de padecer el síndrome de Down durante el primer trimestre del embarazo (semanas 11-14).La utilización de esta combinación de marcadores permite obtener tasas de detección superiores al 70% (únicamente por marcadores séricos) y del 90% (combinados con TN) con una tasa de resultados falsos positivos del 5%. 

La mediana de los niveles séricos maternos de PAPP-A en un embarazo trisómico se encuentra reducida respecto de la mediana en embarazos no afectados.

Basándose en la edad materna puede calcularse el riesgo de que el embarazo se encuentre afectado por el síndrome de Down utilizando un algoritmo específico, por ejemplo, según los cocientes de probabilidad.

B- Gonadotrofina Coriónica Humana fracción (B-HCG):

La hormona hCG (gonadotropina coriónica humana) es una glicoproteína liberada por el embrión únicamente tras su implantación en el útero materno. Por esta razón, es conocida como la hormona del embarazo, pues permite la confirmación del mismo. La sub-unidad beta es específica y le confiere su actividad biológica. Los valores bajos de PAPP-A y valores altos de BETA hCG libre o hCG pueden indicar alteración cromosómica.

C- Alfa Feto Proteína (AFP):

Cadena glicoproteíca de 70000 Dalton, su concentración decrece rápidamente después del nacimiento. La medición de sus concentraciones es clínicamente valiosa para detectar defectos del tubo neuronal fetal abierto, Las formas más comunes de DTN son; anencefalia, encefalocele, espina bífida y hemivertebra. Cuando el feto tiene síndrome de Down los niveles de AFP son muy bajos.

D- Estriol no Conjugado (uE3): 

Hormona esteroidea cuya producción aumenta, casi triplicándose en el último trimestre. Con una subida alrededor de la 6ta semana. Se mide en sangre o en orina materna cuando se sospecha por los antecedentes familiares o por la edad materna, que puede haber riesgo de que el feto presente un Síndrome de Down. En este caso los valores de estriol no conjugado están disminuidos. También diminuye en los casos de retardo del crecimiento uterino.

En caso de ser hallados uno o varios de estos marcadores en la ecografía, el medico materno- fetal puede sugerir la realización de estudios invasivos con mayor grado de certeza.

ADMNIOCENTESIS DIAGNÓSTICA:

El acceso al material celular embrionario puede suponer un cierto riesgo, tanto para la madre como para el feto, por lo que su indicación se circunscribe a aquellos embarazos en los que se haya detectado un riesgo de aparición de la trisomía superior al de la población general (triple prueba positiva, edad materna superior a 35 años o paterna superior a 50, antecedentes familiares o personales de SD, o progenitores portadores de una traslocación equilibrada u otras alteraciones cromosómicas).

Es La técnica más frecuentemente utilizada para la obtención de material genético fetal. Esta técnica se empezó a generalizar en la década de los 60 y consiste en la punción ecoguiada de la cavidad amniótica por vía abdominal. Se consigue así una muestra de líquido amniótico, de donde es posible obtener células fetales. Debe realizarse preferentemente entre las semanas 14 a 17 del embarazo, para estudios  de (cariotipo, estudios moleculares). 

Es una técnica relativamente inocua y poco molesta, pero comporta un riesgo del 1-2% de aborto, lesión fetal, o infección materna.

Procedimiento: Previa ecografía de control pre-aminocentesis, L a paciente en decúbito dorsal pasivo, antisepsia de región abdominopélvica, colocación de campos estériles, marcaje de región de punción, con guía ultrasonográfica se introduce aguja de amniocentesis hasta cavidad amniótica, aspiración 20 a 27 ml de líquido amniótico en jeringas estériles identificadas. 

Cariotipo en líquido amniótico: Estudio Citogenético.

El cariotipo es la constitución cromosómica de un individuo, correspondiente al análisis en número y estructura de los cromosomas. La carga cromosómica normal para humanos es 46, XX en mujeres y 46, XY en varones.

El resultado del cariotipo en el síndrome de Down es:

47,XX,+21 (mujer).

47,XY,+21 (hombre)

• Procedimiento: Obtenida la muestra de líquido amniótico, es sembrada en medio de cultivo comercial, a los 9 a 20 días de cultivo las células se detienen en metafase, se tratan con solución hipotónica para liberar los cromosomas. Luego estos son fijados y extendidos en un portaobjetos para someterlos a tinción con bandas CTG, para su posterior análisis. 

Caracterización Molecular de Trisomía 21: Prueba Molecular.

La heterogeneidad del marcador D21S11 permite determinar el número de copias. Una muestra diploide normal tiene dos de cada cromosoma somático, los dos alelos del marcador D21S11 son determinados por electroforesis capilar como dos picos en una razón 1:1. La observación de un alelo de STR extra (tres picos) en una razón 1:1:1 o 2:1 o 1:2 (2 picos) indica una secuencia adicional, como en la trisomía 21. 

Procedimiento: La muestra de líquido amniótico es sometida a extracción química de ADN total por precipitación salina y deshidratación. Los extractos se verifican por electroforesis en agarosa y cuantificados por espectrofotometría UV. Aislamiento y caracterización del marcador D21S11 por amplificación enzimática multiplex bajo estringencia controlada por temperatura (PCR). Los productos resultantes se caracterizarán por su peso molecular mediante electroforesis capilar y detección de fluoróforos por láser. 

Eventualmente las madres llegan a trabajo de parto sin tener conocimiento de que su bebé posee trisomía 21, debido a la falta de exámenes prenatales o a la escasez de marcadores que hagan intuir la presencia del síndrome. Ante este evento el médico que asiste el parto puede diagnosticar la trisomía 21 basándose en la observación de las características propias de la condición genética encontradas en el neonato, ya que muchos de dichos signos y síntomas son observables desde el primer instante de vida.

3.3 CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS DEL SÍNDROME DE DOWN
3.4 TIPOS DE TRISOMÍA 21
3.5 GRADOS DE LA TRISOMÍA 21
3.6 CAUSAS DEL SÍNDROME DE DOWN
3.8 POSIBLES TRATAMIENTOS PARA EL S. D